大连医科大学附属第一医院 夏云龙 刘基巍
肿瘤心脏病学，作为近十几年来不断发展壮大的国际新兴交叉学科，主要关注肿瘤患者的心血管健康问题。2020年，新冠病毒肺炎疫情席卷全球，各界同道戮力同心携手抗疫，肿瘤心脏病学发展的脚步却并未因此停滞，创造出了许多有价值的研究证据。
ESMO发布《抗肿瘤治疗心脏保护全程管理专家共识》
癌症和心血管疾病存在共同的危险因素，相互关联，癌症治疗可引起广泛的心脏毒性。2020年2月，ESMO发布《抗肿瘤治疗心脏保护全程管理专家共识》，提出肿瘤治疗相关心血管毒性的预防、筛查、监测和治疗的指导建议，对于抗癌药物治疗可能造成的心血管损害应与潜在的抗癌治疗获益进行权衡。
肿瘤心脏病学领域广泛，还包括对心血管影响最小的未来新型抗癌治疗的发展。同时，肿瘤学家、心脏病学家联合医疗专业人员的密切合作，将为癌症患者提供最佳的临床实践管理，有助于制定预防、早期发现和治疗与抗癌治疗相关的心血管并发症的最佳治疗策略。在癌症幸存者中纳入监测策略将有助于改善癌症治疗相关的、潜在的长期心血管毒性的发病率和死亡率。
在开始抗肿瘤治疗之前进行全面的心血管风险因素评估是必不可少的，治疗前应控制所有肿瘤患者的心血管危险因素，特别是具有已知心血管毒性的治疗的肿瘤患者。适当的风险评估可能会减少发生肿瘤相关的心血管并发症的可能性（图1）。
图1. 接受具有潜在心血管毒性治疗的肿瘤患者的监测和管理建议
心血管疾病与肿瘤共同的危险因素，共用的生物标记物
2020年11月，《血清生物标志物在接受抗肿瘤治疗患者中的作用：HFA肿瘤心脏病学研究组/ESC肿瘤心脏病学委员会立场声明》从肿瘤、心血管两类疾病共同涉及的生物标志物角度出发，再次整理了二者共同的发病机制。文章指出，目前临床常用的标记物实质上来源于某些基础性病理生理学过程，如hs-CRP、ST2、IL-6与炎症，Galectin-3与细胞增殖，GDF-15、cTnT与细胞凋亡，NT-proBNP与神经内分泌异常激活，sFlt-1、PIGF与血管新生等等——这些过程在心血管疾病和肿瘤的发生发展中常常不可或缺。因此，某些生物标记物水平的异常可能对心血管疾病和肿瘤的发生发展具有双重提示作用。
免疫检查点抑制剂相关心肌炎：肿瘤治疗突破背后的心血管隐忧
免疫检查点抑制剂（ICI）的研发成功无疑是近年肿瘤治疗领域的最大突破，但其背后的心血管隐忧不容忽视。ICI可通过细胞免疫表面检查点蛋白，刺激免疫系统识别和破坏肿瘤细胞，多种机制可诱导ICI的脱靶效应，包括直接结合正常组织中表达的细胞表面蛋白、激活与脱靶组织交叉反应的T细胞、产生自身抗体或增加前炎性细胞因子的水平等。因此，使用ICI可能在靶外器官产生免疫相关的不良事件（irAE），其中以心脏损害最为常见。
早在2018年，Lancet杂志就曾发出警告：应用ICI治疗的患者应高度警惕心肌炎的发生。该研究报道了101例罹患肺癌、黑色素瘤和肾癌患者，从接受ICI治疗到心肌炎发生的中位时间是27天，死亡率高达46%。2020年，我国学者发表了首个针对亚洲人的ICI相关性心肌炎的多中心回顾性研究。该研究纳入2000余例接受ICI治疗的肿瘤，分析显示，中国ICI相关性心肌炎发病率较低（1.05%），但死亡率更高，定期随访心脏生物标志物、心电图有助于ICI相关心肌炎的早期诊断。
2020年11月14日，《免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识》重磅发布，聚焦于免疫治疗所致心肌炎，由中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会（SICO）张志仁教授牵头，包括肿瘤学、心脏病学、重症医学、影像学、药学、病理学等多领域的115位专家凝练而成；主要内容包括，ICI相关心肌炎的流行病学、病理特点和发生机制、临床特点、诊断与分级分型、预防和治疗、主动监测策略、重启ICI治疗的建议等，为ICI相关心肌炎的监测和管理提供指导意见和建议（图2）。
图2. 疑似ICI相关心肌炎的检查和诊断流程
规范诊疗方案——《蒽环类药物心脏毒性防治指南2020》
蒽环类药物是困扰肿瘤科医生的难题，随着《蒽环类药物心脏毒性防治指南2020》的发布，蒽环类药物治疗诱导心脏毒性主要作用机制是形成了三价铁复合物的自由基，而右雷佐生能够阻断离子通道，防止自由基损伤线粒体，从而显著降低心脏毒性的发生。临床用药方面根据经验，预防应在化疗40分钟前应用，右雷佐生与阿霉素用剂量比为20:1，而表阿霉素和脂质体阿霉素可以减到10:1，用脂质体的柔红霉素、脂质体的去甲柔红霉素等则可以减量到10:1或5:1。
同时指南规范心脏毒性发生时肿瘤科医生诊疗方案，对临床表现的诊断标准更加明确。对速发型心肌病的临床症状更加明确，虽然标准检查方法是心肌活检，但在中国心肌活检很少应用，因此临床可以选择一些替代性的化验方法，例如一些对钙离子通路、相关酶的检测方法，以及二代测序的检测方法作为常规应用。
本次指南还针对无创伤性的检查手段，例如CT、磁共振、核素类的心脏扫描，普通、多功能心电图，以及超声心动图，结合化验指标，制定了蒽环类心脏毒性表现的新诊断标准（图3）。
图3. 蒽环类药物治疗结束后心功能不全的随访监测
老药新用，从抗肿瘤角度谈β受体阻滞剂的使用价值
迄今为止，β受体阻滞剂的心血管保护作用已得到充分证实。β受体阻滞剂可选择性地与肾上腺素能受体结合，拮抗儿茶酚胺的心脏毒性，减少心肌氧耗，稳定血压、心率，发挥心血管保护效能。事实上，肾上腺素能β受体还广泛存在于肿瘤组织当中，有70％～90％的人乳腺癌、结肠癌和前列腺癌组织表达β受体。最新动物实验表明在神经母细胞瘤TH-MYCN小鼠模型中单独或与体外化疗联合测试了7种β受体阻滞剂的抗肿瘤增殖和抗血管生成效果，结果显示β受体阻滞剂具有抗细胞增殖的作用，可提高肿瘤组织对化疗药物的反应性。
新近临床研究表明，β受体阻滞剂可减少乳腺癌患者死亡风险，降低黑色素瘤患者全因死亡率，减少肝癌复发风险，降低前列腺癌患者死亡率，提高卵巢癌患者生存率，改善肺癌患者无远处转移生存时间和总生存时间。这些均证实了β受体阻滞剂可能为肿瘤患者带来获益。
原创研究，揭示肿瘤相关血栓形成的新机制
血栓栓塞性疾病是肿瘤患者最常面对的心血管并发症，关于其形成机制的探讨从未停止。2020年，大连医科大学附属第一医院夏云龙教授的基础科研团队利用微流控芯片技术构建了肿瘤相关血栓形成的体外仿生模型（图4），在同一体系中实现了内皮细胞、血小板及肿瘤细胞共培养，模拟血管内血液流动的内环境，在同一培养体系中即时、精细、量化控制肿瘤细胞与抗肿瘤药物这两个干预变量，探讨抗肿瘤药物对血小板及内皮细胞的影响。
图4. 肿瘤相关血栓形成的体外仿生模型示意图
研究结果表明，阿霉素可通过损伤内皮细胞诱导血小板活化，直接增加血栓发生风险。此外，活化的血小板可黏附血管内皮，造成氧自由基产生增加，加速介导血管重构。另一方面，抗血小板药物氯吡格雷则能通过抑制血小板活化，减少阿霉素相关血栓的发生风险，延缓血管重构。本研究结果为肿瘤患者血栓栓塞性疾病的防治提供了新的参考依据，也是国际上首个专门针对肿瘤相关血栓建立的体外仿生血管模型见诸报道。
6月5日肿瘤心脏病日，科普抗肿瘤治疗“心”守护
自2016年6月5日第一次肿瘤心脏病学专家研讨会，在国内外专家的共同努力和支持下，我们欣喜地看到，我国的肿瘤心脏病学发展有了长足进步。2020年6月5日，在中华医学会、中国临床肿瘤学会等6大学会的共同倡议下，在学科“生日”这天，明确了６月５日为肿瘤心脏病日。“6.5肿瘤心脏病日暨肿瘤心脏病宣传周”大型公益线上直播系列活动顺利召开；这是中国乃至世界首次对新兴交叉学科——肿瘤心脏病学“全景”式学术研讨与公众科普活动。为期一周的学术与科普线上活动，旨在总结与普及肿瘤心脏病相关预防、早期干预、多学科诊疗的全程管理理念，从而延长肿瘤患者生存期与生活质量。
同时，肿瘤心脏病学会议、论坛百花齐放，同道们齐心协力，共铸辉煌！
5月29日
第十四届东方心脏病学会会议OCC2020-肿瘤心脏病学论坛；
8月7日
第4届杭州湘湖国际乳腺癌峰会HXIBCS2020-肿瘤心脏病学专场论坛；
10月19日
长城心脏病学大会GW-ICC2020-肿瘤心脏病学论坛；
11月14日
中国抗癌协会年会CCO2020-整合肿瘤心脏病学分场；
11月20日
中华医学会心血管病学分会年会CSC2020-肿瘤心脏病学论坛；
12月18日
第五届中国肿瘤心脏病学会议CCOC2020。
从循证到指南，整装待发
目前，我国的肿瘤心脏病学事业仍处于起步探索阶段，已有多家医院做出大胆尝试，形成了三种主要模式值得借鉴：
① 综合医院由心内科和肿瘤科共同开设肿瘤心脏病专科门诊（如大连医科大学附属第一医院肿瘤心脏病专科门诊、复旦大学附属中山医院肿瘤心脏病MDT门诊）；
② 肿瘤专科医院建立肿瘤心脏病学科（如哈尔滨医科大学附属肿瘤医院心内科）；
③ 心血管病专科医院设立肿瘤心脏病专科门诊（如中国医学科学院阜外医院肿瘤心脏病门诊）。
初步实践证明，专科门诊和病房的建立优化了肿瘤心脏病诊疗流程，缩短了罹患心脏疾病的肿瘤患者的首次医疗接触时间，也减少了由心脏毒性和心血管疾病导致肿瘤治疗中断案例，间接提高了抗肿瘤治疗的效果。另一方面，多学科协作诊疗模式（MDT）对成功开展肿瘤心脏病学临床实践亦十分重要。肿瘤心脏病学涉及肿瘤内科及外科、放疗科、心血管内科及外科、影像科、检验科、介入治疗科等多个学科，良好的多学科协作有助于学科的发展壮大，且能真正地为患者解决问题。
目前，真正意义上的多中心、大样本、随机对照式临床研究十分有限，且缺少基于我国人群的高质量临床研究。同时，由于肿瘤心脏病学涉及体内多种因素相互作用，目前常见的动物、细胞研究模型成果有限，学科基础研究进展缓慢。因此，我们需要积极推进我国大规模临床研究与基础研究，以促进抗肿瘤治疗相关心血管毒性机制的发现，加快相关药物的研发，对我国肿瘤心脏病患者的监测、预防、治疗提出指导方案。
2020年12月6日，大连医科大学附属第一医院夏云龙教授，携来自全国肿瘤心脏病学代表医院的专家，聚焦心肌生物标记物应用，对抗肿瘤治疗中心脏毒性进行深入探讨。基于当前国内外学科背景，本次研讨会正式成立全国多中心、前瞻性《心肌生物标记物预测蒽环类药物治疗淋巴瘤患者心脏毒性多中心临床研究》项目，来自全国七家重点医院的专家代表们各抒己见、共议研究规划。预期，该项目将通过评价心肌生物标记物水平与蒽环类药物治疗淋巴瘤患者发生心脏毒性的关系，构建基于心肌生物标记物的心脏毒性预测模型。
2020年，中华医学会心血管病学分会肿瘤心脏病学组组织国内数十位心血管病学、肿瘤学及相关学科专家，共同起草了《肿瘤治疗的心血管损伤控制与预防专家共识》，将于2021年发布。作为我国专家自行编撰的肿瘤心脏病学综合诊疗规范性文件，该共识有望为国内同道的临床实践体供重要参考，十分值得期待。
结语
综上，我们要转变医疗观念，纠正既往“恶性肿瘤没有救治价值，或者肿瘤治疗应当优先于其它任何疾病”的错误观念，从根本上认识到肿瘤相关心血管并发症早期防治、干预的重要性。此外，我们还要积极推进医疗模式的改进，设置肿瘤心脏病专科，多学科协作共同治疗管理，注重早期肿瘤心脏病的监测与筛查，及时预防、诊治。再者，关于肿瘤心脏病临床研究与基础研究的缺乏极大限制了诊疗水平的发展。
我们相信，随着各国学者对肿瘤治疗相关心血管损伤的深入研究，肿瘤心脏病学的诸多未解之谜将会被不断揭开。我们也期待越来越多的人加入肿瘤心脏病学的实践队伍，为肿瘤患者的心血管健康事业添砖加瓦！
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