编者按：卒中是神内科医师最常面对的疾病之一，缺血性卒中（脑梗死）和短暂性脑缺血发作（TIA）是最常见的类型。数据显示，我国缺血性卒中发病后3个月致死致残率超过1/3，1年时致死致残率仍约1/3，年复发率达18%，提示急性脑梗死发生后无论短期还是长期均具有较高的致死致残和复发风险[1，2]。

 

　　由于动脉粥样硬化血栓形成是脑梗死的主要病理生理机制之一，因此采取抗血小板治疗等有效的预防手段来减少缺血性卒中的发生及复发风险至关重要，目前，阿司匹林是临床治疗缺血性卒中最常用的抗血小板药物。近年来国内外不断更新缺血性脑卒中诊治指南，本刊特邀首都医科大学宣武医院宋海庆教授对阿司匹林用于缺血性卒中的指南推荐和循证证据进行梳理，以供临床医生参考。

 

　　一、脑梗死的治疗：阿司匹林是脑梗死急性期治疗的基础

 

　　1、中外指南推荐：17年来阿司匹林基石地位始终不变

 

　　目前，临床上对于缺血性卒中发病后应尽早起始阿司匹林治疗早已成为共识。追溯历史，继2002年美国卒中协会（ASA）/美国神经学会（AAN）联合发布《急性缺血性卒中抗凝药和抗血小板药物治疗指南》明确推荐使用阿司匹林后，2003年ASA《缺血性卒中早期管理指南》随后发布并对阿司匹林进行了一致推荐[3，4]。自此以来的17年间，各国指南一致推荐阿司匹林作为脑梗死急性期治疗的基石，即一经诊断，尽早给予阿司匹林（溶栓患者则推迟至溶栓24小时后给予）。

 

　　下面看看近年来最新版欧美及中国指南的具体推荐：

 

　　2019版美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）《急性缺血性卒中早期管理指南》[5]：急性缺血性卒中发病后24~48 h内口服阿司匹林（Ⅰ类推荐，A级证据）。

 

　　2019版英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）《大于16岁人群卒中和TIA的诊断和初期管理指南》[6]：对于TIA疑诊病例均应立即开始阿司匹林300 mg/d的治疗（禁忌证除外），一旦TIA诊断成立则应尽早给予包括阿司匹林在内的综合二级预防措施；急性缺血性卒中发病后24 h内尽快口服阿司匹林300 mg/d，若患者吞咽困难可经直肠或鼻饲给药；阿司匹林300 mg/d应持续至卒中症状发病后2周，之后开启长期抗血小板治疗。

 

　　2018版《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[1]：对于不符合静脉溶栓或血管内取栓适应证且无禁忌证的缺血性脑卒中患者，应在发病后尽早给予口服阿司匹林150~300 mg/d治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）；急性期后可改为预防剂量（50~300 mg/d）。溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24 h后开始使用（Ⅰ级推荐，B级证据），如存在特殊情况（如合并疾病），在评估获益大于风险后可考虑在阿替普酶静脉溶栓24 h内使用抗血小板药物。

 

　　2、阿司匹林用于脑梗死急性期的循证证据

 

　　各大指南之所以持续且一致推荐阿司匹林为缺血性卒中急性期的抗栓基本药物，是基于有力的循证医学证据，主要包括国际卒中试验（IST）和中国急性卒中试验（CAST）两项大规模临床试验，且其获益被近年发表的Cochrane荟萃分析再次证实。

 

　　IST研究纳入36个国家19 435例急性脑梗死患者，结果证实，发病后48 h接受口服阿司匹林治疗显著降低14 d内脑梗死复发率28%（2.8% vs. 3.9%，P<0.001），降低6个月内死亡或非致死性脑梗死复发风险9%（11.3% vs. 12.4%）[7]。CAST研究纳入中国2万例急性脑梗死患者，发病后48 h内接受口服阿司匹林治疗可显著降低早期（4周内）死亡率14%（3.3% vs. 3.9%，P=0.04），降低脑梗死早期复发率24%（1.6% vs. 2.1%，P=0.01）[8]。值得注意的是，因为该两项试验观察时间较短（IST研究为14 d，CAST研究为4周），因此观察到的死亡率和复发率相对不高（均<4%）。但结果仍显示阿司匹林的显著获益，脑梗复发相对风险下降24%~28%，绝对风险下降0.5%~1.1%；死亡风险相对下降14%，绝对风险下降0.6%。

 

　　除以上IST和CAST两项经典研究外，近年来多项荟萃分析再次证实阿司匹林治疗急性脑梗死的有效性。2014年Cochrane综述对口服抗血小板药物治疗急性脑梗死的有效性进行荟萃分析，纳入包括IST、CAST等4项临床研究，结果证实阿司匹林早期治疗可显著降低急性脑梗死患者死亡或病残风险（OR=0.95，P=0.01）[9]。2016年汇总分析（12项RCT 15 778例患者）证实，对于TIA和脑梗死患者，在6周内，口服阿司匹林治疗可降低约60%的脑梗死复发风险（HR=0.42，P<0.0001），减少约70%的致残或致死性脑梗死风险（HR=0.29，P<0.0001）[10]。

 

　　综上，以上证据充分证实缺血性卒中急性期应用阿司匹林治疗的早期获益。

 

　　二、缺血性卒中的预防：无论是减少卒中复发（二级预防），还是预防首次卒中（一级预防），阿司匹林均发挥重要作用

 

　　（一）缺血性卒中二级预防：阿司匹林基石地位毋庸置疑

 

　　1、国内外指南一致推荐阿司匹林是缺血性卒中二级预防的基石药物

 

　　阿司匹林在缺血性卒中二级预防中的地位，国际上早已达成共识。基于丰富、有力的循证证据，阿司匹林一直是国内外权威指南推荐的缺血性卒中二级预防基石药物。

 

　　美国2014版AHA/ASA《卒中或TIA二级预防指南》[11]：阿司匹林50~325 mg/d可作为缺血性卒中或TIA的起始治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）。

 

　　中国2014版《缺血性脑卒中及TIA二级预防指南》[12]：阿司匹林（50~325 mg/d）单药治疗可作为首选抗血小板药物（Ⅰ级推荐，A级证据）；阿司匹林单药抗血小板治疗的最佳剂量为75~150 mg/d；早期采用双联抗血小板的患者治疗21 d后，可单用阿司匹林作为缺血性脑卒中长期二级预防一线用药（Ⅰ级推荐，A级证据）。

 

　　2、阿司匹林预防卒中复发拥有丰富、确凿的循证证据

 

　　早在1977年Stroke杂志就发表了第一项证实阿司匹林预防缺血性卒中的RCT研究，并因此促使了欧洲脑卒中预防研究1和2（ESPS-1和ESPS-2）、瑞典小剂量阿司匹林研究（SALT）等一系列研究的进行。迄今为止，阿司匹林用于缺血性卒中二级预防已获大量循证医学证据证实。

 

　　2002年抗栓试验协作组（ATTC）对287项研究的荟萃分析即显示，对于有TIA或脑梗死病史的患者，阿司匹林治疗可显著降低严重血管事件风险17%（17.8% vs. 21.4%，P<0.0001）[13]。

 

　　2009年ATTC汇总分析再次提供了强有力的证据，该分析纳入16项阿司匹林二级预防的随机临床试验（6项入选陈旧性心肌梗死人群，10项入选既往TIA或卒中人群，共17 000例患者），结果证实阿司匹林显著降低全因死亡风险10%（RR=0.90，P=0.02），降低缺血性卒中风险22%（0.61%/年 vs. 0.77%/年，P=0.04）[14]。

 

　　（二）缺血性卒中一级预防：高危人群使用阿司匹林获益显著

 

　　1、最新版权威指南一致推荐阿司匹林用于高危人群的一级预防

 

　　不同于急性期和二级预防的基石地位，阿司匹林在脑梗死等心脑血管疾病一级预防中的作用曾存在某些争议。但从美国、欧洲和中国最新发布的各大指南来看，目前基本已达成一致，即高危人群在权衡获益风险比之后使用阿司匹林进行一级预防。

 

　　2019版美国ACC/AHA《心血管疾病一级预防指南》[15]：有较高ASCVD风险，但出血风险不高的40~70岁人群，可考虑小剂量阿司匹林（每天口服75~100 mg）用于ASCVD的一级预防（Ⅱb，A）。

 

　　2019版欧洲ESC/EASD《糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南》[16]：对高危/极高危心血管风险的糖尿病/糖尿病前期患者，建议小剂量阿司匹林（75~100 mg/d）进行一级预防（Ⅱb，A）。

 

　　2019版《中国脑血管疾病一级预防指南》[17]：对于ASCVD高风险（10年风险>10%）、且出血风险低的人群，可考虑使用小剂量阿司匹林（75~100 mg/d）进行脑血管病的一级预防(Ⅲ，A)；对于治疗获益可能超过出血风险的女性高危患者，可以考虑使用阿司匹林（100 mg/隔日）进行脑卒中的一级预防（Ⅲ，B）；可以考虑阿司匹林用于预防轻中度慢性肾病患者（eGFR 30~45 ml/min·1.73 m2）首次脑卒中的发生（Ⅲ，C）。

 

　　2、阿司匹林一级预防的关键在于充分的获益风险评估

 

　　使用阿司匹林进行一级预防时，应充分评估缺血和出血风险，权衡利弊，进行个体化选择。近年来发表的ASCEND研究提供了很好的证据和临床启示[18]。该研究纳入1.5万余例无ASCVD的糖尿病患者，随访长达7.4年，结果证实阿司匹林100 mg/d可显著降低首次严重ASCVD事件发生风险1.1%（8.5% vs. 9.6%，RR=0.88，P=0.01），同时增加主要大出血风险0.9%（4.1% vs 3.2%，RR=1.29，P=0.003），增加的出血风险主要为胃肠道出血。由于该研究中大多数患者属于ASCVD中低危，高危患者不足20%，而阿司匹林用于一级预防人群的获益均与基础风险相关，结合考虑到从研究整体来看ASCEND研究出血风险与既往研究结果类似，该研究仍证实阿司匹林用于糖尿病患者ASCVD一级预防获益大于风险。进一步分析发现，该入组标准没有筛查出血高危人群，总体样本中预防性使用质子泵抑制剂（PPI）的患者比例较低（25%），以上因素均可能导致出血风险增加。这提示，在应用阿司匹林前应评估出血风险，对出血高危人群通过预防性PPI等措施来防控出血风险非常重要。

 

　　总之，为使患者能从阿司匹林一级预防中获益最大化，应严格评估心血管风险，选择合适的高危患者，并充分权衡获益和风险。

 

　　三、结语

 

　　缺血性卒中是我国最常见的卒中类型，有效的预防和治疗是减少复发和死亡的重要手段。阿司匹林用于缺血性卒中拥有充分的循证医学证据支持，获各大权威指南一致推荐，可覆盖急性期、长期二级预防以及一级预防全程。临床医生应了解并掌握阿司匹林在缺血性卒中不同阶段中的适应证及使用方法，以使患者获益更多。

 

　　参考文献

　　1. 中华神经科杂志. 2018; 51(9): 666-682.

　　2. 中华心血管病杂志. 2018; 46(1):10-25.

　　3. Stroke. 2002; 33: 1934-1942.

　　4. Stroke. 2003; 34: 1056-1083.

　　5. Warner JJ， et al. Stroke. 2019; 50(12): 3331-3332.

　　6. www.nice.org.uk/guidance/ng128.

　　7. Lancet. 1997; 349(9065): 1569-1581.

　　8. Lancet. 1997; 349(9066): 1641-1649.

　　9. Sandercock PA， et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 2014(3): CD000029.

　　10. Rothwell PM， et al. Lancet. 2016; 388(10042): 365-375.

　　11. Stroke. 2014; 45(7): 2160-2236.

　　12. 中华神经科杂志. 2015; 48(4): 258-273.

　　13. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ. 2002; 324(7329): 71-86.

　　14. Lancet. 2009; 373(9678): 1849-1860.

　　15. 2019 ACC/AHA guideline on the primary prevention of cardiovascular disease. Journal of the American College of Cardiology， Available online 17 March 2019

　　16. Eur Heart J. 2020; 41(2): 255-323.

　　17. 中华神经科杂志. 2019; 52(9): 684-709.

　　18. N Engl J Med. 2018 Aug 26. DOI: 10.1056/NEJMoa1804988.

 

　　专家简介

 

 

　　宋海庆 教授

 

　　神经病学博士，首都医科大学宣武医院主任医师，神经内科副主任。

 

　　现任中国医师协会神经内科医师分会委员、中国康复医学会脑功能检测与调控康复专委会副主任委员、北京市脑卒中质控中心副主任、互联网医疗诊治技术国家工程实验室副主任、《Journal of Cerebrovascular Disease》杂志编委。

 

　　研究领域涉及卒中后抑郁、卒中后认知功能障碍、卒中相关睡眠障碍、脑小血管病等血管性脑功能障碍的发病机制与综合干预、人工智能辅助脑血管病规范化治疗以及脑卒中后情绪障碍、运动障碍和认知障碍的神经调控治疗。参与组织和实施多项大样本临床研究科研项目。

 

　　近3年，先后牵头组织实施3项急性脑梗死静脉溶栓Ⅱ期及Ⅲ期相关重要临床研究，具有组织多中心临床研究的丰富经验。主持和参与多项科技部脑小血管病重点专项研究、脑血病相关的国家自然科学基金项目等。参与经颅交流电刺激装置的研发及经颅交流电刺激治疗脑卒中后抑郁的临床验证。

 

　　参与开发人工智能辅助治疗脑血管病及脑卒中患者健康管理APP，获软件著作权1项，申请国家专利1项。发表SCI及中文核心期刊文章40余篇，获教育部科技进步二等奖1次。