美国心脏病学会（ACC）成立于1949年，一直致力于通过教育、科研、优质的照护和有效的卫生政策来改善心血管健康。ACC年会是世界一流的心血管专家共同参与的世界最大的心血管教育科学会议之一。2018年ACC年会于3月10~12日在美国佛罗里达州奥兰多市盛大开幕。在此次年会上，公布了数项对心血管疾病管理有重大意义的研究。《国际循环》也特别邀请国内心血管大咖第一时间为您实时解读本次年会的主要内容。

 

　　本文即总结了2018 ACC年会第一场最新临床试验报告会结束时对上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科施仲伟教授的采访，请施教授带领各位读者实时了解ACC第一日本次ACC会议最重大临床试验的重点内容。

 

　　最新ODYSSEY研究为ACS患者强化他汀治疗再添新证

 

　　《国际循环》：在今日ACC/JACC最新临床试验环节（late-breaking clinical trials）中，PCSK9抑制剂Alirocumab在急性冠状动脉综合征（ACS）患者的ODYSSEY研究结果公布。能否简单介绍并解读此研究结果？

 

　　施仲伟教授：在今年ACC大会最新临床研究专场——ODYSSEY OUTCOMES研究在大会开幕式之后第一个颁布，是在强化他汀治疗基础上加用PCSK9抑制剂的研究。去年ACC年会的第一个临床试验报告FOURIER研究，也是关于在他汀强化治疗基础上，加用PCSK9抑制剂降低心血管事件的。连续两年这样做，这充分证明了ACC及全球整个心血管领域对强化降脂管理的重视。这个研究也再次证实强化他汀治疗在ACS患者中的一线基石地位。

 

　　1、研究目的：旨在评价在强化他汀治疗基础上加用PCSK9抑制剂Alirocumab是否可进一步降低已接受最大可耐受剂量他汀基础上低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平仍然偏高的急性冠状动脉综合症患者的致残率和致死率。

 

　　2、研究人群：入选极高危ACS患者，所有受试者在过去12个月一定要患有ACS，包括急性心肌梗死或不稳定性心绞痛病史。

 

　　3、研究人群基线他汀使用情况：试验组和对照组强化他汀使用比例均在88%以上，如阿托伐他汀钙40~80 mg/d，或瑞舒伐他汀20~40 mg/d，所有患者入组前最大可耐受剂量他汀至少已使用2周以上。

 

　　4、研究设计：ODYSSEY OUTCOME研究是一项由57个国家（包括中国在内）1315中心参加、随机双盲、安慰剂对照研究，平均随访2.8年。共入选18 924例ACS患者，在接受最大可耐受他汀剂量基础上如低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）仍未达标（＜70 mg/dl），则在维持现有最佳治疗的基础上随机分为两组：安慰剂组或加用PCSK9全人单克隆抗体Alirocumab组。治疗组接受PCSK9抑制剂Alirocumab皮下注射，每2周皮下注射一次；另外一组安慰剂进行皮下注射，每2周一次。

 

　　5、研究主要终点：冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死性或非致死性缺血性卒中、不稳定性心绞痛需再住院的复合终点。

 

　　6、研究结果：研究中位随访2.8年后，与对照组相比，强化他汀+强化的PCSK9抑制剂Alirocumab治疗，平均LDL-C水平降低61%~62%， LDL-C从＞70 mg/dl降到25~50 mg/dl这样一个非常低的水平。与对照组相比，主要联合终点事件相对降低15%，P=0.0003，存在显著差异（见下图）。该研究还显示降低全因死亡风险达15%（绝对风险降低0.6%），P=0.026，具有统计学显著意义。

　　ODYSSEY研究主要终点

 

　　同时，该研究还表明强化他汀+PCSK9抑制剂很安全，与对照组相比，两药联用组所有不良事件均未增加，不论肝脏损害、肌肉损伤、酶改变、新发糖尿病、神经功能损害、白内障等事件的发生率两组间均无显著差异。

 

　　7、研究提示：这项新强化降脂的ODYSSEY研究提示，对于ACS之后这样的极高危患者，在强化他汀治疗基础上，如果LDL-C不达标，加用PCSK9抑制剂可进一步显著降低LDL-C，从而显著降低临床终点事件；这对于强化降脂治疗的理念和临床实践起到非常显著的鼓励和促进作用。对于ACS极高危患者，强化降脂治疗应遵循临床研究结果，强化他汀是强化降脂治疗的第一步，如阿托伐他汀40~80 mg的规范应用。

 

　　强化他汀治疗在管理ACS患者中的一线地位不容动摇

 

　　《国际循环》：您能否谈一下ODYSSEY研究的临床意义和启示? 针对ACS患者，相比于非他汀联合，强化他汀治疗的地位是如何的？

 

　　施仲伟教授：这个试验的结果非常鼓舞人心，其对于ACS这样的极高危患者须强化降脂治疗，这种强化治疗的基础首先是他汀类药物治疗。ODYSSEY研究中所有患者均首先使用强化他汀治疗，即最大剂量他汀或者最大耐受剂量他汀治疗，包括阿托伐他汀40~80 mg/d。在其基础上若未达到LDL-C＜70 mg/dl，这时联合PCSK-9抑制剂的进一步治疗， LDL-C水平可显著地进一步降低，得到非常好的临床效果，降低联合终点事件及全因死亡率。这提示强化降脂治疗非常重要，而强化降脂的第一步就是强化他汀治疗。

 

　　1、强化他汀治疗证据确凿，临床获益更多。近20年来，多项大规模临床试验结果一致显示高强度他汀在高危/极高危患者中的获益结果。2010年在《柳叶刀》杂志上发表的CTT五项研究汇总表明，与“常规剂量他汀”相比，强化他汀治疗可更显著地降低高危/极高危患者的心血管事件、心血管死亡和卒中发生率。在针对ACS患者的PROVE IT研究中，阿托伐他汀降低主要心血管事件和死亡风险达16%，在MIRACL研究再次证实了阿托伐他汀在ACS患者中的心血管获益。由我国北京宣武医院开展的针对经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者的高强度他汀疗效的研究表明，中国ACS患者长期使用大剂量阿托伐他汀钙40 mg/d，可显著降低ACS患者一年内的主要心血管事件达40%，而且长期使用阿托伐他汀钙40 mg/d安全性良好。这些研究结果为探讨中国ACS患者他汀治疗的适合剂量（40 mg/d）提供了有力的证据。强化他汀治疗的临床获益证据很多，循证医学证据非常坚实。

 

　　2、强化他汀治疗是指南推荐的唯一的一线降脂方案。欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉硬化学会（EAS） 2016血脂异常管理指南在危险分层的基础上推荐高强度他汀作为极高危患者的一线治疗。尤其值得关注的是，该指南对ACS患者的治疗做出了更加明确的推荐，所有ACS患者无论胆固醇水平如何均应尽早启动强化他汀治疗，这种推荐完全是基于循证医学，因为他汀类药物是唯一的通过大型随机临床试验证实有效的调脂治疗药物。而联合治疗或者非他汀类药物治疗方案则为二线／三线推荐，并仅限于不能耐受他汀或他汀用到最大耐受剂量LDL-C仍不能达标的患者。

 

　　早期启动，长期坚持——规范我国ACS患者的强化他汀治疗

 

　　《国际循环》：在我国临床实践中，就ACS患者的他汀管理现状如何？如何改善目前这种他汀治疗率低、他汀治疗剂量不足的情况？

 

　　施仲伟教授：在我国，对于ACS或动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，经过多年不断宣传和工作，大多数临床医生对使用他汀的认识逐步提高。根据国内的最新统计，北京地区至少在大医院中ACS患者的他汀类药物使用率已非常高，在90%以上。但我国ACS患者的管理在以下方面还有改善空间。

 

　　1、ACS患者强化他汀治疗剂量不足。国内现在主要的问题是他汀的剂量没用到位，常使用小剂量，一些医生满足于使用10~20 mg/d的阿托伐他汀或其他中等强度他汀，在这种情况下若未将LDL-C降至靶目标，则须强化他汀治疗。我国指南建议LDL-C降至70 mg/dl以下。而且对于ACS患者，所有的指南都强调不要求一开始首先测量血脂，而是ACS患者来就诊后直接开始强化他汀治疗，我国指南也是这样规定的。强化他汀治疗是ACC患者早期治疗的一个组成部分。

 

　　2、ACS患者他汀治疗时间不足。国内外血脂指南都强调了坚持长期他汀治疗对于预防心血管事件再发的重要意义和价值。PROSPECT研究表明，经PCI治疗的ACS患者，3年累计主要心血管事件（MACE）发生率为20.4%，其中近一半以上的MACE事件是发生在随访的第一年内。因此，2016年加拿大ACS患者出院后二级预防指南指出：ACS后，至少在未来的6~12个月内，致死性和非致死性缺血性事件的复发风险仍然大幅升高。而在我国很多ACS患者他汀治疗的依从性很低，很多患者出院很快就停药或者减量了。这在一定程度上与医生的治疗惰性有关。

 

　　3、ACS极高危患者需尽早启动强化他汀长期治疗。对于ACS极高危患者，应在入院24小时内启动强化他汀治疗，同时要长期坚持治疗，这样才能有效降低ACS的再发风险。