射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）占所有慢性心衰患者的一半左右，已成为我国乃至全球心衰的主要类型，但一直缺乏有效治疗手段。基于SGLT2抑制剂的循证积累，其在心衰治疗中的地位不断提升，EMPEROR-Preserved研究显示，SGLT2抑制剂恩格列净能够填补HFpEF的治疗空白，率先结束HFpEF“无药可医”的时代。本文旨在着重从患者获益角度，探讨在HFpEF中开展以恩格列净为代表的SGLT2抑制剂新疗法应思考的问题，希望对临床实践有所启示。

 

HFpEF亟待改进治疗方案

恩格列净成为“第一把利刃”

 

HFpEF的发生率有上升趋势。Framingham研究中，自1985至2014年的30年间，观察到社区新发HFpEF从头10年的41%上升至后10年的56%（P<0.001）。HFpEF发病率和患病率与人口老龄化和代谢紊乱（肥胖、糖尿病、高血压）患病率相关，且逐年迅速增长。由于可能与HFpEF的复杂性和异质性相关，目前针对HFpEF有效治疗方法很少。因此，HFpEF人群迫切需要改进治疗方案。临床上HFpEF患者最关心的问题包括减少发病和住院、改善症状、减少药物不良反应。2021年发表的EMPEROR-Preserved随机、双盲、III期临床试验结果显示，恩格列净对HFpEF患者具有以下三大临床获益。

 

减少发病和死亡

 

EMPEROR-Preserved研究证实了恩格列净减少心衰住院（HHF）和心血管死亡的疗效：与安慰剂相比，恩格列净显著降低LVEF>40%的心衰患者心血管死亡或HHF发生率21%（HR 0.79，95CI：0.69-0.90，P＜0.001），无论有无T2DM。而且恩格列净的获益在全部预先指定的亚组中保持一致，无论基线是否合并糖尿病或慢性肾病（CKD）、无论基线射血分数如何、无论年龄和性别、无论基线用药情况，恩格列净降低HFpEF患者心血管死亡或HHF发生率的获益均不受影响。而在EMPEROR-Preserved研究之前，尚未有治疗药物经大型临床研究证实可以显著降低HFpEF患者的HHF或心血管死亡风险。基于EMPEROR-Preserved研究结果，2022年4月美国AHA/ACC/HFSA发布的最新心衰指南中，在HFpEF人群中增加了使用SGLT2抑制剂的推荐建议（2a），且推荐等级高于ACEi、ARB、ARNI、MRA和BB。

 

改善生活质量

 

HFpEF严重影响生活质量，症状负担或可影响患者对于“存活”和“生活质量”的倾向。研究表明，症状较严重的患者，即明尼苏达州心功能不全生活质量量表（MLHFQ）评分高的人群，更有可能愿意用寿命换生活质量。因此，治疗能否改善生活质量也是患者最看重的一点。EMPEROR-Preserved研究生活质量分析中，恩格列净降低了基线堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）评分范围内的主要心衰结局风险，改善了健康相关的生活质量，而且这种效果早期即出现，并持续至少1年。

 

安全性高

 

EMPEROR-Preserve研究中，恩格列净与安慰剂组分别有1436例（47.9%）和1543例（51.6%）患者发生严重不良事件，分别有571例（19.1%）和551例（18.4%）发生了导致停止治疗的不良事件。恩格列净常见不良事件为单纯生殖道感染、尿路感染和低血压，与对照组无明显差异，总体安全性良好，与既往的使用经验一致。

 

改善HFpEF临床实践

从患者获益角度思考

 

以恩格列净为代表的SGLT2抑制剂凭借出色的表现进入国内外权威指南一线用药推荐，但在心衰患者中的实际使用经验较为有限。临床医生在制定治疗方案时，往往需要综合评估HFpEF患者的年龄、合并症等实际情况。临床比较常见老年、合并肾功能不全、糖尿病等情况的HFpEF患者，恩格列净对于此类患者的获益如何？

 

治疗早期获益。EMPEROR-Preserved研究中，观察到使用恩格列净的早期持续获益。Cox回归分析显示，在第18天，恩格列净组和安慰剂组心血管死亡或心衰住院获益即达到统计学意义（HR 0.41，95% CI：0.17-0.99），而且这种获益的统计学意义在试验期内持续存在。这项分析强调了早期使用恩格列净对HFpEF患者的临床和健康情况及生活质量的获益。

 

老年患者可以安全使用。HFpEF人群以老年人居多，因此这类人群使用恩格列净的安全性如何也是需要重点关注的问题。2022年欧洲心脏病学会-心衰协会（ESC-HFA）年会（HFA 2022）上公布了一项EMPEROR-Preserved亚组研究，评估了年龄与恩格列净的交互作用。结果表明，恩格列净可降低心衰住院和心血管死亡的风险，以及首次和复发心衰住院的风险，在各个年龄范围组均可改善症状。高龄患者也不存在有效性降低或不耐受的情况，即使是＞80岁的老年人。该研究结果对未来老龄心衰患者的药物使用提供了循证方面的支持。

 

合并肾功能不全者可有双重获益。肾功能受损会影响抗心衰药物的治疗反应。从机制上，肾功能不全也会加重心衰患者的水钠潴留，加重容量负荷，从而进一步加重心衰，形成恶性循环。因此，临床上对于心衰合并肾功能不全的患者，需要选择能够兼顾改善心衰预后与肾功能下降的延缓、为患者带来双重器官的保护作用的治疗方案。EMPEROR-Preserved研究中，随着时间的推移，恩格列净与安慰剂相比肾功能的下降速度也较慢，eGFR每年下降减少1.36 mL/min/1.73 m²（P<0.0001）。

 

肥胖人群也可从恩格列净中获益。肥胖与HFpEF密切相关。HFA 2022大会还揭晓了另一项EMPEROR-Preserved亚组研究，评估不同BMI患者使用恩格列净对研究主要终点事件的影响。结果表明，在不同BMI组的HFpEF患者中，恩格列净均能降低复合终点事件的发生率。

 

此外，HFA 2022还发布了关于基线血压水平与恩格列净交互作用的亚组研究。结果表明，HFpEF患者使用恩格列净安全有效，且基线收缩压水平对恩格列净的终点获益不存在显著的相互作用。

 

在华心衰新适应症获批

恩格列净有望改善中国心衰患者预后和生活质量

 

研究表明，恩格列净是首个显示降低LVEF>40%的患者心血管死亡或首次因心衰住院风险的治疗方法，获益人群包括HFpEF患者，并在多个亚组中结果一致。恩格列净可改善HFpEF患者的生活质量和预后，其良好的安全性与此前研究结果一致。2022年8月，恩格列净HFpEF新适应症在中国获批，成为国内首个且目前唯一获批用于治疗症状性慢性心衰成人患者（无论射血分数如何）的SGLT2抑制剂。此次在国内心衰新适应症的获批，为HFpEF患者带来了全新的治疗选择，并将有望成为中国心力衰竭治疗新标准。

 

参考文献：

 

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3. Lewis EF et al. Preferences for quality of life or survival expressed by patients with heart failure. J Heart Lung Transplant. 2001;20:1016.

 

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8. M Boehm， et al.Empagliflozin improves cardiovascular and renal outcomes in patients with preserved ejection fraction irrespective of age: insights from the EMPEROR-Preserved trial.2022 HFA poster.

 

9. M Boehm， et al. Empagliflozin improves cardiovascular and renal outcomes in patients with preserved ejection fraction irrespective of blood pressure: the EMPEROR-Preserved trial.2022 HFA poster.

 

10. N Sattar， et al. Impact of baseline body mass index on key primary outcome in the EMPEROR-Preserved trial.2022 HFA poster.

 

 

专家简介

 

杜昕，教授，博士生导师。首都医科大学附属北京安贞医院心力衰竭中心执行副主任，兼任北京市心血管疾病防治办公室副主任、心联乔治心脏健康研究所所长、汝阳农村健康研究所所长、Circulation、中华心血管病杂志、英国医学杂志中文版等杂志编委;承担国家自然科学基金、 “十二五”国家科技支撑计划、“十三五”国家重点攻关计划等多项科研项目。任中华医学会心血管病学分会临床研究学组副组长。

 

 

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