陈艳伟 吴敬敬 王丽岩 夏云龙 董得时
肿瘤相关静脉血栓栓塞症（VTE）在不同肿瘤中的发病率约为4%～20%。流行病学研究分析发现，在所有首次发生VTE的病例中与肿瘤相关的约占20%～30%。肿瘤患者VTE的发生率比非肿瘤患者高4～7倍[1]，且呈逐年上升趋势。肿瘤患者发生VTE的累积发生率高达1%～8%[2]，如果考虑无症状、尚未被发现的血栓形成，其发生率远高于此[3]。因此，VTE已成为肿瘤的重要并发症之一，也是导致肿瘤患者死亡的原因之一。
利伐沙班，一种直接抑制Xa因子的新型口服抗凝剂，具有治疗窗相对宽泛、无需常规监测凝血功能等优势，目前已被各大指南推荐用于肿瘤患者VTE的预防、治疗、复发，是首选单药治疗方案之一。美国国家综合癌症网络临床实践指南(NCCN指南)推荐范围更广，认为对于肿瘤住院患者均可考虑使用利伐沙班进行抗凝。然而，由于个体差异的存在和临床多药联用的不可避免性，利伐沙班仍具有一定的出血风险（消化道出血等）[4]。因此，如何科学指导利伐沙班的合理用药进而规避药物相互作用风险，是临床实践尤其是肿瘤心血管领域所面临的亟待解决的问题。
众所周知，药物在体内的暴露量即药物浓度直接决定药物效应，而介导药物代谢处置的代谢酶和转运体是决定药物暴露量的关键因素。目前，已有大量研究报道利伐沙班主要经由细胞色素P450（CYP）3A4酶代谢，并通过P-糖蛋白（P-gp）的转运[5]。CYP3A4是CYP酶中含量最丰富的一种亚型酶，约占肝脏CYP酶总量的40%，并且接近50%的已上市药物经由CYP3A4代谢清除，底物谱相当广泛。P-gp作为为ATP能量依赖型药物外排泵，能将底物药物转运出细胞，从而降低细胞内的药物浓度，其底物谱亦非常广泛。
目前，临床常用的抗肿瘤药种类繁多，并且大多数是CYP3A4和P-gp的底物和（或）抑制剂/诱导剂，例如厄洛替尼主要在肝脏和肠道经由CYP3A4代谢，是CYP3A4的中度抑制剂及P-gp的强效底物和抑制剂[6]。因此，从理论上讲利伐沙班联合应用具有CYP3A4和（或）P-gp抑制/诱导作用的抗肿瘤药物很可能会改变利伐沙班的药代动力学。
根据已有文献报道，当CYP3A4和P-gp的强效抑制剂酮康唑（400 mg，每日一次）或利托那韦（600 mg，每日两次）与利伐沙班联用时，利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍，利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍，同时药效显著提高，可能导致出血风险升高。然而将利伐沙班和强效CYP3A4抑制剂和中度P-gp抑制剂的克拉霉素（500 mg，每日两次）联用时，利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍，Cmax升高了1.4倍，利伐沙班的血药浓度表现出轻度升高，且以上升高并不视为具有临床意义。
NCCN指南[7]同样指出，对于利伐沙班，联用强效CYP3A4和P-gp抑制剂或诱导剂是绝对禁忌的，需要密切关注利伐沙班的药物相互作用。因此，不建议将利伐沙班与CYP3A4和P-gp的强效抑制剂吡咯-抗真菌剂（例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑）或HIV蛋白酶抑制剂全身用药时合用。
此外，临床肿瘤患者个体情况复杂多变，如高龄、低体重、肾功能不全、多种药物的联合应用等，都可能使利伐沙班和抗肿瘤药物的相互作用出现显著的临床意义，因此临床上使用利伐沙班时建议加强监测，必要时可以通过测定抗Xa因子活性，来定量换算利伐沙班的浓度。
值得注意的是，近期我们团队采用人肝微粒体和人重组CYP单酶体外孵育技术，发现CYP2J2而非CYP3A4酶在利伐沙班体外氧化代谢中发挥主导作用，其介导的内在清除率约为CYP3A4的38.7倍。尽管肝脏中CYP3A4酶的含量最丰富（39%左右），而2J2在肝脏中的含量仅为1%左右，但由于2J2更强的代谢活力，使得在肝微粒体中，2J2的总体代谢贡献率与3A4基本相当。这一发现对于指导利伐沙班的临床合理用药提供了重要启发。
CYP2J2作为重要的心血管系统平衡状态调节酶，通过代谢内源化合物花生四烯酸(AA)生成具有多种生理功能的环氧二十碳三烯酸异构体，影响心血管系统的生理及病理状态。CYP2J2 mRNA 水平和蛋白表达水平在人肿瘤组织均会上调，参与癌细胞的增殖和转移。此外CYP2J2可以代谢多种抗肿瘤药物，包括伊马替尼、达沙替尼、舒尼替尼和索拉非尼等，使肿瘤对这些药物产生耐药性， 在临床使用中达不到理想效果[8]。基于CYP2J2在利伐沙班体外氧化代谢中发挥主导作用，利伐沙班和抗肿瘤药物的相互作用，可能为降低肿瘤患者的心血管毒性、降低肿瘤耐药性的研究工作提供新的思路。
▼参考文献
[1] C. Font，B. Farrús，L. Vidal，T.M. Caralt，L. Visa，B. Mellado，D. Tàssies，J. Monteagudo，J.C. Reverter，P. Gascon. Incidental versus symptomatic venous thrombosis in cancer: a prospective observational study of 340 consecutive patients[J]. Annals of Oncology，2011，22(9):2101-2106.
[2] 马军，秦叔逵，吴一龙，李进，朱军，季加孚，石远凯.肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南（2019版）[J].中国肿瘤临床，2019，46(13):653-660.
[3] Timp Jasmijn F，Braekkan Sigrid K，Versteeg Henri H，Cannegieter Suzanne C. Epidemiology of cancer-associated venous thrombosis[J]. Blood，2013，122(10):1712-1723.
[4] RuffCT，GiuglianoRP，AntmanEM.Management of bleeding with non-vitamin kantagonistoralanticoagulantsintheeraofspecificreversalagents.Circulation.2016;134(3):248-261.
[5] Co-administration of rivaroxaban with drugs that share its elimination pathways: pharmacokinetic effects in healthy subjects. Br J ClinPharmacol. 2013;76(3):455-66.
[6] European Medicines Agency. European public assessment reportsassessment history and product information [EB/OL]. （2016-05-24）
[7] NCCN临床实践指南：癌症相关性静脉血栓栓塞性疾病（2020.V1）
[8] 马虹莹，宁静，葛广波，杨凌，郝大程.人细胞色素P450酶2J2的功能及其配体研究进展[J].药学学报，2017，52(01):26-33.
专家简介
董得时 博士，主任药师，硕士生导师，
大连医科大学附属第一医院临床药学教研室主任，药学部主任
中国药学会 医院药学专业委员会委员
中国医院协会 药事管理专业委员会委员
中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会委员
辽宁省医学会临床药学分会委员
大连市药学会药事管理专业委员
《中国药房》、《中南药学》杂志编委，主持及参与课题多项，发表包括SCI收录的论文多篇。
陈艳伟 药理学硕士 临床药师 副主任药师
大连医科大学附属第一医院临床药学组组长
先后在省级、国家级专业期刊上发表论文十几篇
参与多项国家、省级课题研究，参编专业论著三部
2013年获得卫计委临床药师资格证书，目前主要从事抗凝门诊和肿瘤心脏病相关工作。
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