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新靶点?中英联合研究发现NOX5加重心肌肥厚!

作者:国际循环网   日期:2020/7/30 10:30:19

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近期,由英国格拉斯哥大学心血管与医学科学研究所、武汉大学人民医院和武汉大学模式动物研究所共同开展的一项研究实验显示,NADPH氧化酶5(NOX5)通过产生活性氧(ROS)加重心肌肥大。

  近期,由英国格拉斯哥大学心血管与医学科学研究所、武汉大学人民医院和武汉大学模式动物研究所共同开展的一项研究实验显示,NADPH氧化酶5(NOX5)通过产生活性氧(ROS)加重心肌肥大。
 
  实验设计及发现
 
  研究人员先以编码人NOX5-cDNA的腺病毒载体感染大鼠心肌细胞,在确认其成功表达人NOX5后。再用血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导,造成心肌特异性NOX5转基因实验大鼠的左心室肥大、间质纤维化和收缩功能障碍,获得心肌肥厚大鼠模型。
 
  该大鼠心肌细胞表现出ROS水平升高,并伴随ANP(心钠素)、β-MHC(β-肌球蛋白重链)和促肥厚基因(Nppa、Nppb和Myh7)表达增加。这些现象与ROS水平的增加和氧化还原敏感的MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)的激活有关。实验人员通过使用N-乙酰半胱氨酸(NAC)和地尔硫?可降低这些作用。
 
  研究人员指出,这一实验提示,依赖Ca2+调节的NOX5是参与氧化应激和MAPK介导的心肌肥大和收缩功能障碍的重要NOX亚型。
 
  NOX5:不走寻常路的NOX亚型
 
  巨噬细胞:让我们共同携手,一起守卫家园吧!
 
  NOX2:好热血,我约!
 
  NOX5:好中二,不约!
 
  NOX1、3、4:我们吃瓜……
 
  巨噬细胞:好你个NOX5,不帮忙也别帮倒忙啊喂!
 
  NADPH氧化酶催化亚基NOX2及其同源物NOX1、NOX3、NOX4、NOX5、DUOX1和DUOX2统称为NOX家族,它们作为NADPH酶的核心亚基,是该酶发挥作用的关键。NOX家族几乎存在于所有的细胞,被激活后生成ROS,发生病理或生理作用。
 
  最主要的生理作用是由存在于巨噬细胞的NOX2所产生,巨噬细胞活化后,NOX2介导生成大量ROS,配合巨噬细胞对侵入人体的病毒、细菌等有害物质产生杀灭作用。而存在于非吞噬细胞中其他NOX亚型NADPH氧化酶产生的ROS,作为信号分子,参与机体内信号转导途径,调节细胞分化、增殖、衰老和凋亡等活动;当NOX家族蛋白异常表达,ROS水平急剧增加时,就会诱导机体内多种疾病的发生。
 
  其中,NOX5在心肌细胞中大量表达,与其他NOX亚型不同之处在于,NOX5高度依赖于Ca2+激活,并且在心肌损伤之后,这种激活更为剧烈。这也是其一直被怀疑存在加重心肌损伤机制的基础。这在本次中英联合实验中,算是得到实锤了。
 
  救火队员:NAC,地尔硫
 
  NAC:专业抗氧化!
 
  地尔硫?:阻钙我最强!
 
  NOX5:呃,为什么感觉背后凉飕飕……
 
  NOX5的激活高度依赖于Ca2+,激活后释放的ROS是加重心肌损伤的重要机制。而NAC可通过自身被氧化,中和病理状态下产生的大量ROS;地尔硫?是Ca2+通道阻滞剂,抑制心肌或血管平滑肌细胞除极时Ca2+内流。这2种药物相当于从减少NOX5激活以及中和其产生的有害ROS方面发挥心肌保护作用。这个思路也在本次实验中得到了证实。
 
  因此,NOX5可能是加重心肌肥大的重要物质之一,这在未来或许能成为逆转心力衰竭研究的新靶点。
 
 
  参考文献:
 
  Guo-Jun Zhao, Chang-Ling Zhao, Shan Ouyang, et al. Ca2+-Dependent NOX5 (NADPH Oxidase 5) exaggerates cardiac hypertrophy through reactive oxygen species production. Hypertension. Originally published 20 Jul 2020.
 

版面编辑:张冉  责任编辑:王雷



NOX5心肌肥厚

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