细胞色素P450（cytochromeP450，CYP450）是由一群超基因家族编码的酶蛋白所组成，是外源性物质在体内生物转化第一时相最主要的代谢酶，也是药物代谢关键酶。细胞色素P4502D6（CYP2D6）是CYP450多功能氧化酶系统的一部分，在CYP450中仅占2％。但是经CYP2D6代谢的药物多达80多种，占总CYP450代谢药物的30％以上，其中包括β受体阻滞剂、α/β受体阻滞剂、抗精神病药、三环类抗抑郁药、止咳平喘药、镇痛药等。

 

　　CYP2D6分为4种表型

 

　　CYP2D6分为4种表型：包括超快代谢型（ultrarapidmetabolizer，UM）、快代谢型（extensivemetabolizer，EM）、中间代谢型（intermediatemetabolizer，IM）以及慢代谢型（poormetabolizer，PM）（图1）。

 

　　图1.CYP2D6分为4种表型

 

　　ACC2019最新研究提示基因多态性影响心肌梗死后β受体阻滞剂的使用

 

　　本届ACC大会，来自EastCarolina大学的LydiaMin教授及其研究团队，带来了他们的最新研究[1]。研究随访304名急性冠脉综合征（acutecoronarysyndrome，ACS）合并急性失代偿性心衰（Acutedecompensatedheartfailure，ADHF）患者，这些患者心彩超检查提示左室射血分数（LVEF）＜45%。该研究回顾性分析出院时β受体阻滞剂剂量以及经过1~2次临床随访后滴定的β受体阻滞剂最大耐受剂量。根据ACC指南建议，若出现低血压、向上滴定剂量失败或者只能耐受超低剂量的β受体阻滞剂，则考虑临床调整或更换β受体阻滞剂。根据患者应用β受体阻滞剂用量分为高剂量组（美托洛尔≥150mg/天，卡维地洛≥50mg/天或比索洛尔≥5mg/天）和低剂量组。结果显示：

 

　　◆在第一次随访时，超快代谢型(UM)和快代谢型(EM)患者中，55%（66例）患者可以服用高剂量β受体阻滞剂，而在中间代谢型(IM)和慢代谢型(PM)患者中仅有2%（26例）患者可以耐受高剂量β受体阻滞剂。

 

　　◆在后期随访中，在UM和EM型患者，高达80%（149例）患者β受体阻滞剂可以逐渐滴定至高剂量，而在IM/PM组中仅有2%（27例）。

 

　　结论

 

　　该报道认为由于基因多态性存在，导致ACS合并ADHF部分患者应用美托洛尔和卡维地洛无法滴定至最大耐受剂量，这可能最终影响临床对β受体阻滞剂应用的选择。由于基因多态性的影响，使得心力衰竭患者应用美托洛尔和卡维地洛可能无法滴定至靶剂量，可能影响β受体阻滞剂抗心衰效果。

 

　　?备注：β受体阻滞剂是被国内外指南公认的治疗心力衰竭一线用药，它可以抑制心肌梗死后左室收缩功能减低，减少心力衰竭发生。美托洛尔、卡维地洛和比索洛尔是临床心力衰竭患者最常用β受体阻滞剂。

 

　　中国人以慢代谢型为主，受基因多态性影响较大

 

　　由于种族和个体差异，不同人群CYP2D6的代谢快慢存在差异，东方人以慢代谢型为主，报道显示中国人为慢代谢型的比例则高达48~70%[2]。当服用受基因多态性影响较大的药物时，不同基因表型患者对药物的疗效或安全性可能存在不一致的情况，导致药物剂量难以控制。

 

　　美托洛尔是β受体阻滞剂中依赖CYP2D6程度最高的药物，约70%~80%经CYP2D6代谢，已有研究显示中国人群CYP2D6基因多态性存在对美托洛尔血药浓度的影响显著，不同代谢型患者服用美托洛尔后，血药浓度峰值/谷值呈现明显差异，不同个体间安全性不一致[3]，且无法通过剂量调整抵消血药浓度的影响[4]。

 

　　Rotterdam等的研究[5]中1533例接受β受体阻滞剂治疗的患者，PM者应用美托洛尔后，心率较EM者平均减少8.5次/min（P<0.001）；舒张压（DBP）平均降低4.8mmHg，呈现显著差异（P=0.045）。WuttkeH等的研究显示[6]PM者应用美托洛尔后，发生不良反应的风险是非PM者的5倍，且更容易出现症状性心动过缓。无独有偶，RauT等人的[7]研究也提示80%的PM者在治疗早期即出现心动过缓。不同基因型患者服用美托洛尔后，存在药物疗效及安全性隐患。

 

　　比索洛尔几乎不经CYP2D6代谢

 

　　由于药物代谢酶基因型不同，导致不同β受体阻滞剂治疗有效性及耐受性存在差异。比索洛尔几乎不经CYP2D6进行药物代谢（2.5%）（图2）。

 

 

　　因为不受CYP2D6基因多态性影响，不同CYP2D6基因型患者服用比索洛尔后，浓度谷值及浓度峰值无明显差异[5，8]（图3），稳定血药浓度保证其疗效和安全[9]。并且不同基因型的患者服用比索洛尔后心率及舒张压均无明显差异，提示不会因基因多态性问题增加心动过缓发生风险[8]。

 

　　图3.不同CYP2D6基因型患者服用比索洛尔后，浓度谷/峰值

 

　　目前大部分医院并未将药物代谢快慢的检测列为常规检查项目，所以疗效和安全性均不受CYP2D6基因多态性影响的β受体阻滞剂或许是更加安心的选择。