中南大学湘雅二医院  赵旺  赵水平
　　降低血胆固醇是防治动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）如冠心病、缺血性卒中等根本性治疗措施。虽然他汀类是目前临床上应用最为广泛的一类降胆固醇药物，但存在明显的局限。首先，常规剂量的他汀虽可有效降低胆固醇或LDL-C水平30%~40%左右，但如果将他汀类药物剂量每增加一倍，胆固醇或LDL-C的降幅却仅仅额外增加6%左右，即他汀类药物难于逾越的“6原则”。这使得需要强化降胆固醇的患者不得不服用大剂量或高强度他汀，随之而来的可能是药物相关的不良反应发生率明显增加。
　　由于人体血脂代谢十分复杂，存在许多血脂合成和分解途径及相关酶或受体，单一作用靶点的他汀类药物不可能完全解决所有血脂代谢异常的问题。当然他汀类药物本身具有增加糖尿病风险、出现记忆和认知障碍等副作用，部分患者服用他汀类药物会出现较为严重的肌病、肝损害或其他不良反应，甚至诱发横纹肌溶解和急性肾功能衰竭，即所谓的“他汀类药物不耐受者”。这些患者迫切需要可以替代他汀的药物。
　　他汀类药物降低胆固醇机制是通过抑制肝细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶，即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMG CoA）还原酶，造成肝细胞内游离胆固醇减少，反馈性上调肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体表达，LDL受体数目代偿性增加，加速清除血液中LDL-C。然而，人体肝脏合成胆固醇受抑制后，必然会伴随出现肠道胆固醇吸收代偿性增加。
　　为了克服他汀类药物的局限性，获得更好的降低胆固醇效果，人们考虑在其基础上加用降胆固醇机制不同的非他汀类降胆固醇药物，比如胆固醇吸收抑制剂。而胆固醇吸收抑制剂是通过抑制肠道内食物和胆汁中胆固醇的吸收来降低胆固醇水平。依折麦布是目前全球唯一的胆固醇吸收抑制剂，它作用于胆固醇转运蛋白即尼曼匹克C1类1（Niemann-Pick C1 Like 1，NPC1L1）蛋白，使肠道内胆固醇吸收减少高达54%（图1），从而减少肠道胆固醇向肝脏输送，减少肝脏胆固醇储存，增加血液内胆固醇清除。

　　图1. 依折麦布药物作用机制
　　“1+1=8”：降胆固醇药联用的神奇
　　依折麦布（10 mg/d）可降低17%~23% LDL-C水平，同时使甘油三酯（TG）降低约5%，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平升高约3.5%。显然，单用依折麦布的胆固醇降低作用比不上他汀类药物。但是，当他汀类药物与依折麦布联用时，可以产生相当于8倍剂量他汀类药物所产生的最大幅度降低胆固醇效果（图2）。也就是说，1份他汀类药物加1份依折麦布的降胆固醇作用等于8份他汀类药物的疗效，这就是1+1=8！

　　图2. 依折麦布与他汀联用相当于8倍剂量他汀的降胆固醇疗效他汀类药物加依折麦布虽然具有显著的降胆固醇作用，但能否取得8倍剂量他汀类药物类似的冠心病益处，降低心血管事件发生率和死亡率呢？另外，他汀类药物加依折麦布的安全性如何？
　　为研究和论证这些问题和假说，研究人员进行了进一步降低终点事件：依折麦布/辛伐他汀疗效国际试验（IMPROVE-IT）研究，其结果于2015年6月3日在《新英格兰医学杂志》上正式发表。IMPROVE-IT研究共纳入了18 144例患有急性冠状动脉综合征（ACS）的患者，随机接受辛伐他汀（40 mg/d）单药治疗或辛伐他汀（40 mg/d）和依折麦布（10 mg/d）联合治疗。治疗1年后，单药治疗组平均LDL-C水平为1.8 mmol/L（69.9 mg/dl），而联合治疗组为1.4 mmol/L（53.2 mg/dl）。辛伐他汀与依折麦布联合治疗比单用辛伐他汀进一步降低患者23% LDL-C水平。治疗7年后，单药治疗组心血管死亡、主要冠状动脉事件（非致死性心肌梗死，因不稳定型心绞痛再入院，或随机分组后至少30天后冠状动脉血运重建）或非致命性卒中等主要复合终点发生率为32.7%，而联合治疗组为34.7%，辛伐他汀与依折麦布联合治疗比单用辛伐他汀进一步降低6.4%主要复合终点发生率。其中，“硬”终点，即心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中风险显著下降10%。预设亚组分析显示，缺血性卒中风险降低更显著达21％，心肌梗死减少10％。IMPROVE-IT研究提示，针对ACS这类极高危患者，将LDL-C降至50 mg/dl可进一步降低心血管事件的风险，且长期强化降低LDL-C（研究中2/3为起始联合治疗），可以同时降低首次和再发总体心血管事件的风险达9%。其中，再发事件的比例显著降低12%，尤其是再发事件中非致死性心肌梗死风险降低13%，非致死性卒中风险降低23%。在安全性方面，联合治疗组和他汀单药治疗组无显著差异。进一步按LDL-C水平进行亚组分析，强化降低LDL-C的安全性依然良好，包括LDL-C<30 mg/dl的各组间安全性无显著差异。
　　降低胆固醇治疗新策略
　　曾经十分盛行的“他汀假说”认为，他汀类药物降低心血管风险的疗效不能完全用降低LDL-C来解释。他汀类药物具有许多降低胆固醇外的生物学效应，比如改善内皮功能障碍、减少血小板聚集、增加一氧化氮生物利用度、保护心肌、抗氧化以及抑制炎症作用等多种抗动脉粥样硬化作用，即所谓的他汀类药物“生物多效性”。因此，他汀类药物对于动脉粥样硬化疾病的独特疗效不仅是通过降低LDL-C水平所获得的，还有其他额外作用参与其中，即“使用他汀类药物的剂量越大，临床获益越多”。所以，他汀类药物的疗效，不能简单地类推至其他降胆固醇药物。这一假说得到了部分小样本的临床试验结果支持。在这些研究中，添加非他汀类降胆固醇药物，虽然进一步降低了LDL-C水平，但是与单用他汀类药物相比，并没有降低心血管事件发生率和死亡率。在这种背景下，2013年，美国心脏病学院（ACC）与美国心脏协会（AHA）联合颁布了《2013版成人降胆固醇治疗降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险指南》。该指南取消了对非他汀类降胆固醇药物的推荐，转而强调向ASCVD或心血管疾病危险患者仅推荐使用他汀治疗，甚至是高强度他汀类药物。
　　然而，IMPROVE-IT研究结果与胆固醇治疗研究者协作组（CTT）荟萃分析结果一致，提示依折麦布降低LDL-C的疗效跟他汀类药物是没有差异的，从而质疑了他汀类药物所谓的“多效性”。
　　其次，IMPROVE-IT研究最初的目的是为了研究两种不同的LDL-C目标水平，即单用辛伐他汀使LDL-C降低至1.8 mmol/L（70 mg/dl），以及辛伐他汀联合依折麦布使LDL-C降低至1.4 mmol/L（55 mg/dl）所带来的心血管获益，而不是研究两种不同的治疗方法。因此，IMPROVE-IT研究结果表明，无论使用何种作用机制的降胆固醇药物，只要降低LDL-C均可使心血管获益（图3），也表明他汀类药物降低ASCVD的风险主要来源于LDL-C水平的降低，即支持“LDL-C越低，治疗越有效”的“胆固醇假说“。

　　图3. IMPROVE-IT试验数据：LDL-C降低和临床获益更为重要的是，IMPROVE-IT研究结果也证实通过联用非他汀类降胆固醇药物以避免大剂量或高强度他汀类药物的副作用是可行的。
　　因此，通过对IMPROVE-IT研究结果解读，我们有理由将ACC与AHA指南中他汀类药物治疗策略转换为新的降LDL-C强度治疗策略（表1）。虽然这个转换是微小的，但具有许多临床意义。它允许采取更多的联合用药策略（他汀类药物联用依折麦布）来达到目标LDL-C降低幅度；考虑到高强度他汀不适合中国人群的实际情况，依折麦布联合中低强度他汀是最为理想的强化降脂治疗策略。
　　表1. 降LDL-C强度每日治疗策略

　　“胆固醇假说”到“胆固醇真理”
　　虽然胆固醇主要是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）越低，治疗越有效的“胆固醇假说”得到了临床研究数据和流行病学资料的反复证实，但随之而来的是人们对于是否要设置LDL-C目标值、何时开始降LDL-C和LDL-C过低是否有危害等一系列问题心存疑虑。
　　IMPROVE-IT研究显示，当LDL-C平均值从1.8 mmol/L（69 mg/dl）降至1.4 mmol/L（53mg/dl）时，可以进一步获益，提示设置LDL-C目标值具有临床意义。通过让患者LDL-C水平达到目标值，可以获得有效和长期的心血管益处。而且，LDL-C水平越低一点可能会越好些。基于IMPROVE-IT研究结果，Dr. John 等在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表评论称，IMPROVE-IT研究后“胆固醇假说”应该改称“胆固醇原则（LDL Principle）”，即无论降脂药物的类型、剂量、甚至是否复方联用，降低LDL-C才是关键，依折麦布联合中低强度的治疗策略在强化降脂治疗中的重要性日益凸显。
　　IMPROVE-IT研究中年龄>65岁的年老受试者（约占该研究受试人群的一半），降胆固醇药物治疗所带来的心血管获益同年轻受试者无明显差异。所以，任何时候进行心血管疾病预防都不会太晚，无需考虑年龄因素。而且，当LDL-C浓度降至更低时，他汀类药物不会增加副作用或者死亡率。
　　同样，联合治疗组进一步降低LDL-C水平的同时，并不增加不良反应的发生率，联合治疗组任意类型卒中的发生风险为4.2%，低于辛伐他汀单药治疗组的4.8%，而两组出血性卒中的风险相当。另外，未发现联合治疗组治疗增加肿瘤发生的风险，两组肿瘤发生率及因肿瘤导致的死亡率没有差异。
　　基于IMPROVE-IT研究结果， 2016年2月4日，欧洲药品管理局（EMA）批准了依折麦布及其复方制剂心血管事件预防的新适应证，用于冠心病和急性冠状动脉综合征（ACS）患者降低心血管事件的风险。
　　IMPROVE-IT研究极大地提升了非他汀类药物依折麦布在降脂治疗中的地位，自2015年下半年以来国际各大指南更新中对依折麦布的推荐更趋积极。2016年4月发表的ACC/AHA非他汀降脂治疗专家共识中明确指出，依折麦布联合他汀适用于所有四大类降胆固醇治疗获益人群，强调在最大耐受剂量他汀不达标后开始应用依折麦布，而且再次重申亚裔、女性、老年等不适用于高强度他汀。
　　在过去的二十多年间，降脂治疗策略不断探索和发展，IMPROVE-IT研究结果最终推动降脂治疗观念拨乱反正，从“强化他汀”回归到 “强化降脂”本身。研究同时提示，ACS患者是ASCVD中最为特殊的一类人群，可以从更加严格的强化降脂中获益， LDL-C水平降至50 mg/dl有显著的心血管获益，降至30 mgl/dl是安全的。与高强度他汀相比，依折麦布联合中低强度他汀是一种更为理想的强化降脂治疗方案，为广大临床医生提供了新的选择。