目前已经很少有人怀疑血小板聚集活化与冠心病心肌缺血之间的密切关系。随着CURE、CREDO两项关键性研究结果的发布，氯吡格雷和阿司匹林两联抗血小板治疗逐渐成为冠心病，尤其是ACS患者PCI围手术期抗栓治疗的标准方案。然而，这一标准方案似乎并不能解决所有患者最优化抗血小板治疗的问题，包括如何优化抗血栓和出血风险的平衡、高危患者个体化抗血小板治疗方案、抗血小板药物抵抗的评估和处理、药物洗脱支架（DES）晚期支架血栓的预防、抗血小板药物治疗效益/费用分析等等。

    一、关于氯吡格雷的负荷剂量和给药时机

    ESC推荐稳定冠心病拟行PCI患者，至少术前6小时服用负荷量300mg，STEMI直接PCI、NSTE-ACS即刻PCI立即口服负荷量600mg；ACC/AHA/SCAI推荐在PCI术前或PCI开始时，给予600mg负荷量，对术前12-24小时内接受了溶栓治疗者，可给予300mg负荷量；我国指南建议术前6小时或更早可给予300mg负荷量。由于氯吡格雷抑制血小板的强度似与剂量相关，那么PCI前氯吡格雷负荷量是否应该更多才好？药代动力学研究表明600mg氯吡格雷负荷量的最大抗血小板聚集作用强于300mg，而且起效更快。国外一项荟萃分析表明，氯吡格雷600mg负荷量与300mg相比，可显著降低30d死亡和MI风险50%，并不显著增加出血风险。因此，目前国内外PCI指南倾向于在PCI术前给予600mg负荷量。RELOAD研究将氯吡格雷剂量提高到900mg，实验室指标显示了更强的抗血小板聚集作用，没有增加出血事件发生率，但临床获益并未增加，可能与各组病例数较少，临床事件发生率均较低有关，需要更大规模临床研究以评价900mg负荷剂量的临床效果。

    对于长期服用氯吡格雷75mg维持剂量的患者PCI术前加服负荷量有必要吗？ARMYDA-4研究是一项长期（至少10天以上）服用氯吡格雷患者PCI术前再次负荷量能否改善预后的多中心、前瞻性、双盲对照研究，共纳入464例患者，结果表明对于长期服用氯吡格雷患者，PCI术前再次服用负荷量不能进一步增加获益，但也不增加出血并发症。

    指南建议PCI术前4-6小时给予氯吡格雷负荷量，这一建议有药代动力学依据。但对于急诊介入手术的患者，导管室给予氯吡格雷负荷量是否安全、有效？ARMYDA-5研究入选438例稳定冠心病和NSTE-ACS患者，随机于术前4-8小时或PCI术前即刻接受氯吡格雷600mg，结果两组30天MACE发生率、出血事件和心肌酶升高的比例并无差异。这一研究为一些特殊病例于PCI即刻进行高负荷量氯吡格雷治疗提供了依据，但样本量偏小是其缺点。Pregue-8研究将1028例稳定心绞痛患者分为两组，一组于造影前6小时以上服用600mg氯吡格雷，另一组仅对需行PCI的患者在造影后服用600mg负荷量，观察两组术后7天死亡率、围手术期MI、卒中及再次介入治疗的发生率，结果上述指标两组间无差异，但在冠脉造影前给予氯吡格雷600mg负荷量会增加出血风险。因此，对需行PCI的患者在冠脉造影和PCI之间临时给予600mg氯吡格雷可能是合适的选择。

    二、DES后的双联抗血小板治疗

    DES后迟发支架内血栓与很多因素有关，包括患者因素（老年、糖尿病、肾功能衰竭）、病变特点（分支病变）和介入技术（支架贴壁不良）等方面，但过早停用双联抗血小板药物是支架内迟发血栓最好的预测指标。BASKET-LATE试验评价6个月时无事件发生并从此时停用氯吡格雷治疗后的事件率，结果DES组患者在第7至第18个月的严重心脏事件发生率增加了2-3倍。2006年5月，Eisenstein等报告了停用或继续服用氯吡格雷的DES治疗患者的死亡和MI风险，结果持续6个月以上使用氯吡格雷的死亡和死亡/MI风险显著降低，使用一年后，第24个月预后的结果依然很显著，提示在DES后双重抗血小板治疗应至少一年。目前这一理念已经成为大多数专家的共识，对于高危患者如左主干病变，有很多专家建议持续治疗2年或更长时间。目前基本明确与裸支架（BMS）相比，DES并不增加支架内血栓的发生率。Moreno等荟萃分析了10项随机临床试验，DES和BMS的支架血栓并无差别，在随访9-12月时，DES为0.57%，BMS为0.53%。由于支架内血栓发生率很低（<1%），而且大部分发生于PCI术后较早期，为此而使所有患者接受长达一年的双重抗血小板治疗，无疑会带来出血风险和医疗成本的增加，如何达到疗效和成本的最佳效价比依然是悬而未决的问题。正在进行的ISAR-SAFE研究计划入选6000例DES术后患者，在双联抗血小板治疗6个月后随机接受氯吡格雷或安慰剂治疗6个月，停药后继续临床随访3个月，该研究结果可能为DES术后双联抗血小板治疗的最佳疗程提供依据。

    三、抗血小板药物抵抗

    即使按指南进行标准的抗血小板治疗，仍有10%左右的患者发生血栓事件，提示血小板治疗的反应性存在个体差异，低反应或无反应者血小板集聚和活化得不到充分抑制，该类患者发生临床事件的风险显著增高。目前主要是根据实验室指标筛选出高危患者，然后给予针对性强化治疗，包括增加氯吡格雷剂量和联合应用作用机理不同的药物治疗。Bonello医师以血管舒张剂刺激磷酸蛋白（VASP）≥50%作为氯吡格雷抵抗的指标将PCI患者分组（162例），VASP指导组通过每24小时增加一次负荷量（600mg）直至VASP达到要求，结果该组无一例发生MACE，而对照组发生8例，两组均无严重出血事件，Paganelli医师也发表了类似研究（429例），上述研究表明以血小板功能检测为指导的个体化抗血小板治疗安全有效。氯吡格雷75mg/d是各国普遍采用的临床常规维持剂量，是基于正常人群研究得出的剂量-疗效平衡点，对于ACS患者、糖尿病等高危患者可能并不合适。VASP-02研究入选153例PCI患者，随即接受150mg/d或75mg/d氯吡格雷维持量治疗4周，结果发现两组氯吡格雷抵抗的比例为8.6%和33.7%；此后对75mg/d组氯吡格雷反应不佳的再行150mg/d维持2周，其中64.5%的患者转变为治疗敏感。
欧洲10个心脏中心采用床旁血小板功能检测仪从1277例选择性PCI中筛选出93例阿司匹林抵抗、147例氯吡格雷抵抗及23例双抵抗患者，在常规双联抗血小板治疗基础上随机接受替罗非班或安慰剂，结果替罗非班组术后30天MACE有明显下降；ACCEL-RESISTANCE研究入选60例实验室诊断为氯吡格雷抵抗患者，随机接受150mg/d氯吡格雷或三联抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑）治疗，结果三联治疗组进一步抑制血小板集聚的作用更明显。