上海市胸科医院心内科 方唯一 徐迎佳

自1999年第一枚药物洗脱支架（DES）在巴西被植入人体后，药物支架的使用率在全球有逐年增高的趋势，在我国一些大的介入中心药物洗脱支架的使用率已高达90%以上，这意味着药物洗脱支架时代的来临。虽然DES将支架内再狭窄发生率显著地降低到10%以内，但药物洗脱支架也并非是完美的支架。荟萃研究分析结论认为，植入DES患者1年期的死亡率和非致死性心肌梗死的发生率与植入BMS的患者间差异无统计学意义，且DES支架植入后，晚期不良事件，尤其是迟发性支架内血栓形成（LST）发生率较BMS有所增加。药物支架迅速发展，对抗血小板治疗方案提出了更高的要求，目前尚缺乏针对药物支架后抗血小板治疗的大型临床试验。本文旨在总结2007年抗血小板治疗的新进展，以期对DES时代的抗血小板治疗策略进行重新评估。

1，支架内血栓（ST）和支架内血栓形成的影响因素

至今已有数百例DES术后晚期，甚至极晚期支架内血栓形成的报道。2006年12月FDA发表针对药物洗脱支架的补充声明指出，目前批准的药物洗脱支架在植入一年后支架内血栓形成的风险较金属裸支架有轻度增加。虽然支架内血栓发生率难以估计，但是有许多可以纠正的因素影响支架内血栓形成的风险。除目前DES支架自身的特点之外，多个研究公布了其他ST发生的预测因素或者危险因子。患者突然停止双联抗血小板药物治疗尤其是氯吡格雷是目前公认的最重要的独立预测因子[1]。Spertus等对PREMIER研究的500名植入DES支架的急性心肌梗死患者进行了分析，一个月内停用噻吩吡啶的患者，在随后的11个月内的死亡率为7.5%，而其对照组仅为0.7%。Pfisterer等将介入患者随机分配入DES和BMS组，所有患者均使用双联抗血小板治疗6个月。30天时，DES组死亡或非致死性心肌梗死的发生率低于BMS组，但停药后6个月，晚期支架内血栓的发生率（2.6% VS 1.3%）、死亡或非致死性心肌梗死的发生率（4.9% VS 1.3%）均高于BMS组。此外药物洗脱支架的适应证以外的应用、植入支架的数量、支架长度、支架扩张不充分、支架未完全覆盖病变，病变的复杂性（分叉病变）、患者受教育的程度、经济情况、急性心肌梗死和不稳定型心绞痛、糖尿病病史、肾功能不全等均可能增加ST的风险。

2，血小板药物和抗血小板治疗抵抗

目前AHA/ACC的指南推荐的PCI围术期抗血小板药物包括阿司匹林、血小板ADP受体拮抗剂氯吡格雷／噻氯吡啶和血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂阿昔单抗、替罗非班和依替巴非肽。目前由于相同的临床效果和更低的药物不良反应，氯吡格雷已经基本取代了噻氯吡啶。在金属裸支架时代，PCI-CURE和CREDO 等大型临床试验已经提供充分证据证实其有效性。但是在药物洗脱支架时代，氯吡格雷治疗开始的时间、持续时间以及剂量问题仍然是研究的热点。目前ACC/AHA推荐的药物支架后抗血小板治疗的方案采用上述研究的结论，但指出如无出血风险，最好将氯吡格雷使用的时间延长到1年。

血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂通过选择性地与血小板膜上糖蛋白Ⅱb／Ⅲa 受体结合，而阻止其与纤维蛋白原结合，从而抑制血小板聚集。目前临床上可使用的该类药物包括阿昔单抗、替罗非班和依替巴非肽。备受人们关注的ELISA II试验在今年的ESC会议上公布了它的研究结果。ELISA II试验旨在探讨针对接受PCI治疗的非ST段抬高型急性冠脉综合症患者，在阿司匹林和氯吡格雷的基础上加用血小板Ⅱa/Ⅲb受体拮抗剂（替罗非斑）能否进一步改善患者的病情。本项试验共入选了328名非ST段抬高型急性冠脉综合症患者，他们被随机分为双联用药组和三联用药组。试验设计的一级终点是心梗面积的变化（通过测定心肌酶学间接反映），次级终点是首次冠脉造影所显示的罪犯血管血流量。试验结果显示两组患者在通过心肌酶反映的心梗面积上没有太大的区别。但在接受三联药物治疗的患者中，冠脉造影示罪犯血管血流量达TIMI3级的人群比例明显高于两联用药组（分别为67%和47%），且在96小时和30天内无不良事件存活率方面，三联药物治疗组也显示了更好的效果。ELISA II试验说明在传统的抗血小板治疗基础上加用血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可以进一步地改善罪犯血管的血流情况，从而为非ST段抬高型急性冠脉综合症患者带来有益的作用。

西洛他唑是选择性磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，通过升高血小板内cAMP浓度以达到抑制血小板聚集、扩张血管的作用。使用阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑三联抗血小板治疗与标准的两联治疗（阿司匹林、氯吡格雷）相比，能进一步改善复杂冠脉病变患者植入长药物支架后的中短期预后。在DECLARE-Long研究中，500名复杂冠脉病变植入长支架后随机分为两组，一组250例患者接受两联抗血小板治疗（氯吡格雷75mg/d，阿司匹林100mg/d），另一组250例患者接受三联抗血小板治疗（氯吡格雷75mg/d，阿司匹林100mg/d，西洛他唑200mg/d）。研究的主要终点是评价6个月冠脉造影随访时的支架内晚期管腔丢失，及9个月时MACE发生率，包括死亡、心肌梗死、靶血管重建。试验结果显示：6个月冠脉造影随访发现三联治疗组晚期管腔丢失较双联治疗组下降了33.2%，从而降低了再狭窄的发生率。9个月时三联抗血小板治疗组和两联抗血小板治疗组的MACE发生率分别是2.8% vs. 7.6%（P=0.016），而两组出血和严重出血的发生率统计学上没有差异，两组ST发生率分别是0.4% vs 0.4%（P =NS）。DECLARE-Long研究结果提示复杂病变PCI在植入长药物洗脱支架后，西洛他唑联合阿司匹林和氯吡格雷三联抗血小板治疗较目前标准的双联抗血小板治疗可明显降低术后再狭窄和MACE的发生率，而不增加出血的风险[2]。

目前将抗血小板治疗抵抗定义在一种或多种抗血小板药物治疗下而未能达到预期的生物学效应和未能有效预防血栓事件。包括阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗以及其他抗血小板抵抗。其机制尚不明确，但认为可能与COX1基因、肝酶P2Y12基因、血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa 以及血小板糖蛋白Ⅰa／Ⅱa受体多态性、吸烟、抗血小板药物的剂量、合并用药（包括非甾体抗炎药物、他汀类降脂药）以及合并的其他临床疾病（包括糖尿病、消化道疾病等）等因素有关。有研究发现氯吡格雷在某些2型糖尿病患者中不能充分有效地抑制血小板聚集，已有一些小型的临床试验观察了150 mg氯吡格雷与常规的75 mg氯吡格雷相比能否在这一亚群的患者中有效地提高其抗血小板的活性。初步结果发现在这组氯吡格雷抵抗的2型糖尿病患者中提高氯吡格雷剂量能达到满意的抗血小板功能[3]，当然这一结果尚需大型临床试验的验证才能应用于临床。另外，新型的噻吩吡啶制剂如Prasugrel相比其同类制剂有更趋稳定的抗血小板功效，从而可大大减少抗血小板治疗抵抗的发生概率。

3 　目前可行的药物支架时代抗血小板治疗策略

3.1 　抗血小板药物的合理运用　无论是DES或BMS，30天以内的早期ST仍然占多数（ Wenaweser等报道分别为61%和75%），因此有必要对PCI术前预先治疗时间和负荷剂量进行优化，采用600mg甚至900mg负荷剂量，尽早开始预先治疗，合理地使用Ⅱb ／Ⅲa受体拮抗剂等手段来减少总体ST的发生率[4]。目前常规使用氯吡格雷150mg作为维持剂量的研究比较少，对于无保护的左主干、主干分叉病变等极高危患者，ACC/AHA指南将其作为Ⅱａ 的水平推荐。新近发表的ARMYDA-4研究结果提示在长期服用氯吡格雷者PCI术前再次负荷剂量并不能进一步增加其临床获益。延长双重抗血小板治疗的时限到1年甚至更长可能是减少晚期和超晚期ST的有效手段，但是目前报道的最晚期的ST发生于SES 置入后26个月，所以很难完全覆盖ST的危险期。刚刚结束的2007 TCT会议上公布了TAXUS Landmark最新分析结果，来自Taxus II和Taxue IV的5年随访结果，以及Taxus V研究的两年随访结果不支持在原发单支病变中将氯吡格雷的常规使用延长到药物洗脱支架或裸支架术后一年之后。支架血栓出现在12名药物洗脱支架患者中，8名在1年时未坚持采用氯吡格雷，4名接受了氯吡格雷治疗。这一差异未达到显著性指标。那些未坚持药物治疗的患者，血栓最早出现在410天时，此时药物治疗已经中止。在接受氯吡格雷治疗的药物洗脱支架组人群中，一年时有两名出现了支架血栓。接受药物支架治疗的患者服用一年以上氯吡格雷并未进一步降低晚期血栓事件的发生，目前尚无证据支持延长氯吡格雷的使用时限能带来更大的临床收益。

3.2　建立高敏感性和特异性的血小板功能检查技术　根据患者对抗血小板药物的效果调整剂量，及时检出抗血小板治疗抵抗患者。

3.3 加强药物支架术后抗血小板治疗管理　针对出现早期停药发生率较高的状况，最简单有效的方法是医护人员积极有效地进行干预，加强药物支架术后抗血小板治疗管理。对于高危患者，应当同时在住院和门诊进行强化管理和教育。鉴于早期停药产生的严重后果，联席专家小组在荟萃分析了双联抗血小板治疗对预防缺血性心血管事件和支架血栓事件的一系列临床试验，并对过早停用噻吩吡啶治疗的相关因素进行总结的基础上，提出了避免过早停用双联抗血小板治疗的八点建议[5]。

综上所述，目前药物支架时代的抗血小板策略在于谨慎选择支架和支架释放技术、抗血小板药物的合理使用和提高患者对于抗血小板药物的依从性。而开发可降解涂层支架、完全可降解支架以及更新更强的抑制内膜增生药物和抗血小板药物则是将来值得期待的研究方向。

参考文献

1. Ronen J， Bradley H， Strauss. Late and very late thrombosis of drug-eluting stents: evolving concepts and perspectives. J Am Coll Cardiol， 2007 Jul 10;50(2):119-127
2. Lee SW， Park SW， Kim YH， et al. Comparison of triple versus dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation (from the DECLARE-Long trial). Am J Cardiol， 2007 Oct 1;100(7):1103-1108
3. Parikh SA