心肌病是最常见的遗传性心血管疾病，常见遗传变异促进心肌病风险和发病机制。全基因组关联研究已确定与肥厚型心肌病（HCM）和扩张型心肌病（DCM）相关的常见遗传变异，心肌纤维化（MF）在心肌功能障碍中起重要作用。尚不清楚这些遗传变异是否与MF相关。使用增强心脏磁共振（CMR）测定细胞外容积（ECV）是可重复和经验证的无创定量MF技术。近期，《循环：心力衰竭》（Circulation: Heart Failure）杂志发表一项研究，旨在探索风险变异与心肌病相关生物学性状（如MF）之间的关系，以ECV为表型，在MESA人群中通过对比增强CMR检测到间质性MF，对心肌病和左心室（LV）性状间的共有遗传途径进行交叉性状分析。

研究方法

纳入采用心脏磁共振T1 mapping测量ECV并具有基因分型信息的动脉粥样硬化多民族研究（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis，MESA）受试者。对50个先前确定与HCM、DCM和LV性状相关的候选单核苷酸多态性（SNP）校正年龄、性别、糖尿病、血压和世系的主要成分（PC）后，对ECV（%）对数进行回归。世系特异性结果通过固定效应荟萃分析进行汇总。在人心脏成纤维细胞中进行基因敲除试验。

研究结果

人口特征

共纳入1255例受试者，51.6%男性，52.8%白人，21.9%黑人，11.3%华裔，13.9%西裔。糖尿病发病率为24.4%，其中白人为11%，华裔为15.5%，西裔为20.6%。中位ECV分数，黑人为27.1%，白人为26.9%，华裔为26.3%，西裔为26.5%。人群特征和心脏MRI数据见表1。

心肌病、LV性状等位基因与ECV

研究队列中心肌病相关SNP及其与ECV的关联如表2-4所示。DCM和HCM相关变异体中的一个共享SNP，rs2186370（SMARCB1的一个内含子变异体），与ECV显著相关（P=4.09×10-4；表2和表3）。在该研究队列的受试者中，A风险等位基因的频率在白人中为0.18，在黑人中为0.50。A等位基因与ECV增加1.6%相关（95%CI：0.7~2.5），占性别和前5个PCs（表2）。A等位基因与ECV的关联在黑人中最强（ECV增加1.9%），尽管在校正10个PC和混杂变量（包括年龄、性别、糖尿病、血压和吸烟）后，这种关联对所有4个世系的影响方向相同（表5）。

此外，另一个SMARCB1内含子LV、性状相关变异rs2070458也与ECV相关（P=0.0004，表4）。根据1000基因组计划，该变体与上述rs2186370接近完全连锁不平衡（在所有种族中R2>0.998）。在与rs2186370等效的效应范围内，A等位基因与ECV增加1.6%相关（95%CI：0.7~2.5）。这一A等位基因既往在英国生物库（UK Biobank）中报道过，与其他LV特征共同与LV同心度和室壁厚度增加显著相关。该等位基因的群体频率与rs2186370相似。同样，它与ECV的关联在黑人受试者中最强，在校正10个PCs和混杂变量后，对所有4个世系的影响方向相同（表5）。

SMARCB1介导TGF-β1诱导的MF

为评估rs2186370的功能意义及其相关基因SMARCB1和MMP11在纤维化中表达降低的结果，使用siRNA敲除其在HCFs中的表达。结果表明，用TGF-β1（10 ng/ml）处理48小时的HCFs导致α-SMA（α-平滑肌肌动蛋白）、acta 2（平滑肌肌动蛋白α2）和I型胶原的表达显著增加（图1）。TGF-β1处理也下调SMARCB1本身的表达。此外，HCFs中SMARCB1敲除导致TGF-β1介导的纤维化增加，表现为α-SMA和胶原的表达增加。然而，MMP11敲除并未显著减弱TGF-β1介导的α-SMA和I型胶原的诱导。

研究结论

研究证明，MRI确定的ECV和体外纤维化确定的心肌病风险位点与MF增加相关（图2）。还证明了SMARCB1与MF的新关联，其表达降低与MF增加相关。因此，这项研究证明了既往全基因组关联研究确定的使患者易患心肌病的常见遗传变异的功能意义，以及其影响与世系背景的相关性。

总之，研究证明了常见SMARCB1心肌病风险变异与MF之间的功能关联。MF在心肌病发展中可能的病理生理意义，及其作为理解心肌病可变外显率的潜在机制靶点的作用，仍有待进一步探索，特别是在黑人人群中。

参考文献

Mahsima Shabani et al. Myocardial Fibrosis and Cardiomyopathy Risk: A Genetic Link in the MESA. Circ Heart Fail. 2023;16:e010262. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.122.010262