——“例精图治”第四届中青年医生冠心病病例论坛总决赛病例之五

    李俊骍  宁波市医疗中心李惠利医院

    病例介绍

    患者女性，67岁，主因“反复胸闷气促4个月”入院。

    现病史

    患者于4个月前快步行走或爬楼梯时出现胸闷气促伴心悸，休息10分钟左右缓解，偶有双下肢水肿，无胸痛，无端坐呼吸，无尿量减少。就诊于当地医院，诊断为“心力衰竭，心房颤动”，予控制心室率、利尿及抗凝治疗，患者症状未缓解，遂到我院进一步诊治。

    既往史

    甲状腺部分切除术病史，余无特殊。

    体格检查

    体温37.0℃，脉搏72次/分，呼吸18次/分，血压100/70 mm Hg。两肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，叩诊清音。心律绝对不齐，第一心音强弱不等，心脏杂音未闻及，心率120次/分。腹软，无压痛，未触及肿块。双下肢无水肿。

    辅助检查

    入院前，心电图示心房颤动（快速型心室率，ST-T改变）。心脏彩超见左房增大，主动脉瓣、二尖瓣后瓣环局部退行性变，二尖瓣中度反流。24小时动态心电图示持续性快速性心房颤动（房颤）、ST-T改变，平均心率127次/分，总心搏170 989次。

    初步诊断

    心房颤动

    心力衰竭：心功能Ⅲ级C期

    甲状腺部分切除术后

    诊段思路

    入院后，进一步完善辅助检查。BNP 294 ng/L，心肌标志物、凝血功能、电解质、甲状腺功能、肝肾功能等无异常。常规心电图示房颤伴快速心室率（146次/分），广泛导联T波改变（倒置）。心脏彩超（图1）见左室壁整体运动减弱、双侧心房及左室增大，左室射血分数（LVEF）42%。虽然入院后BNP未见明显增加，但结合患者症状及心脏彩超结果，患者心力衰竭（心衰）诊断明确。

图1. 心脏彩超

    为进行更有针对性治疗，我们需分析导致其心衰发生的具体原因。从心脏彩超结果来看，很容易将其心衰归因于扩张型心肌病。但是，鉴于扩张型心肌病是一个排他性诊断，而长期快速心律失常也可导致心脏扩大及心功能下降。鉴于该患者存在持续性快速性房颤，其心衰也可能是由心动过速性心肌病（TIC）所致。

    修正诊断

    心房颤动

    心力衰竭：心功能Ⅲ级C期

    扩张型心肌病？TIC？

    甲状腺部分切除术后

    治疗经过

    对于主诊断心衰来说，其治疗无特殊之处。根据2016欧洲急慢性心衰诊治指南推荐，所有有症状的射血分数降低的心衰患者均应接受β受体阻滞剂和ACEI类药物治疗，同时予利尿剂缓解充血性心衰症状，改善运动耐量。对于该患者，最终采用速尿、螺内酯利尿，改善活动后胸闷气促症状；采用雅施达抗心室重塑改善预后；根据抗凝评分，给予华法林预防血栓栓塞；同时予地高辛、美托洛尔控制心室率。

    上述药物治疗4周后，患者因心衰加重再次入院。此次入院BNP水平显著增加，心衰症状较前明显加重，并伴有端坐呼吸及双下肢轻度凹陷性水肿。复查常规心电图（图2）示房颤伴快速心室率（约110次/分）、ST-T改变；复查心脏彩超（图3）示左房左室及右房增大，左室壁整体运动减弱，LVEF 33%，二尖瓣轻中度反流。患者左室舒张末期内径61 mm，提示在应用美托洛尔及地高辛后其心室率并未得到改善，心功能变差。

图2. 复查常规心电图

图3. 复查心脏彩超

    鉴于患者在持续快速心律失常下，出现心功能进一步恶化，故其应更加倾向于TIC的诊断。因此，在原有药物治疗无效后，需改变治疗方案。从TIC的病理生理机制（图4）可见，若能有效抑制交感活性增强并同时控制心室率，则有望使患者心功能得以恢复。

图4. TIC的病理生理机制

    该患者应用美托洛尔缓释片后症状未改善的原因可能与药酶基因多态性及药物浓度有关。大部分β受体阻滞剂通过CYP2D6来代谢。根据遗传多态性的形式，可将药酶分成活性缺乏型、中间代谢型、正常代谢型和超速代谢型4种代谢型。若患者的CYP2D6药酶基因多态性属于活性缺乏型，那么使用常规剂量药物可能会导致药物在体内蓄积而产生不良反应；相反，若患者CYP2D6药酶基因多态性属于超速代谢型，则使用同样剂量药物可导致药物浓度过低，无法获得应有效果。我们猜测该患者药物代谢酶可能属于超速代谢型，故应用美托洛尔经肝脏的首过代谢后药物浓度无法达到治疗需要，故难以达到预期临床治疗效果。此外，美托洛尔对患者血压的影响较大。综合来看，目前患者不适合继续应用美托洛尔。

    与美托洛尔不同，同为选择性β1受体阻滞剂的比索洛尔对β1受体的选择性更高，阻滞β1受体的效果更好，在肝脏中主要通过CYP3A4代谢，不受CYP2D6基因多态性的影响。此外，CIBIS Ⅱ研究已证实，比索洛尔可显著降低慢性心衰患者的全因死亡率、住院率及猝死率，能为患者带来明确获益（图5）。因此，经讨论后停用地高辛及美托洛尔，改用比索洛尔；同时，鉴于患者此次左房明显增大，恢复窦性心律存在较大难度，故加用可达龙以控制心室率。  

    图5. 比索洛尔可显著降低慢性心衰患者的全因死亡率

    病情转归及后续治疗

    上述药物治疗2周后，门诊随访复查常规心电图（图6）可见房颤伴快速心室率110次/分。出院后继续治疗2个月，随诊时心电图（图7）已恢复窦性心律、心室率64次/分，患者平时一般体力劳动时已无胸闷气促症状；心脏彩超（图8）示左室舒张末期内径53 mm，射血分数增至56%，二尖瓣已无反流，左室收缩功能正常，心功能得到明显改善。继续药物治疗半年后，心电图示窦性心律，心率60次/分；心脏彩超（图9）示左室舒张末期内径51 mm，射血分数进一步增至68%。结合患者治疗后的病情转归，该患者诊断明确，属于TIC。

图6. 2周后随访复查常规心电图

图7. 2个月后随访复查常规心电图

图8. 2个月后随访复查心脏彩超

图9. 半年后随访复查心脏彩超

    TIC最关键的治疗是控制心室率，目前患者已恢复窦性心律，心室率控制较好，虽然长期服用可达龙可能会导致很多副作用，但TIC患者在快速心律失常复发后，心衰的发作较前明显加快，且在门诊随访过程中患者尚未出现可达龙副作用，因此予继续长期口服可达龙维持窦性心律。鉴于LVEF已恢复正常的TIC患者仍有必要长期应用β受体阻滞剂，故继续长期应用比索洛尔。

    诊疗体会

    TIC是指由于各种房性或室性快速心律失常导致的左室功能障碍，进而出现心衰症状，影像学上可有心脏扩大、收缩功能减低等证据。虽然TIC在心衰患者中占少数，但只要心衰患者左室扩大、心功能下降合并快速心律失常，都应考虑到TIC的可能。对于考虑为TIC的心衰患者，应立即控制心室率和长期抗心衰治疗，两者缺一不可。

    TIC的一个重要特点是在心律失常得到控制后，心功能可部分甚至完全恢复。但是，虽然该类患者的心功能可以恢复，但左室大小无法完全恢复正常，仍存在左室重构。在该患者从最初发现心功能不全到最后心功能恢复正常的整个过程中，患者首先出现心衰症状但LVEF未下降、左室舒张末期内径未增大；经地高辛+美托洛尔治疗8个月后，心室率未能得到良好控制，心功能呈现进行性恶化；更改方案采用比索洛尔加可达龙治疗后患者心室率得到控制，未再出现心衰症状，心功能也逐渐恢复正常，但左室仍稍大。上述病程及治疗转归完全符合TIC的特点。此外，对于TIC患者，我们应遵循个体化治疗，选择适合患者的药物及适宜剂量。

    评委点评   

    张福春教授  北京大学第三医院

    李医生做了一个非常精彩的报告。临床资料收集和病例分析非常到位，反映了非常好的临床思维，诊断也非常准确，特别是讲到了疾病的演变，通过随访更确定了诊断的正确，这也是临床医生非常可贵的品质。临床过程是诊断很重要的依据。最大的亮点在于特别提到了精准医学概念，用基因多态性检测指导精确的临床治疗，使临床转归出现变化，这是精准医学的一个典型病例。不足之处在于演讲技巧略显不足，再精心组织一下会更好。  

    廖玉华教授  华中科技大学同济医学院附属协和医院

    这个病例很认真地进行了追踪随访、改变治疗，但在收治患者时诊断方面有两件事情没做。第一，没做冠状动脉造影，这个老年人有没有冠心病并不清楚，房颤是什么原因引起的，缺乏证据。尤其是要诊断心肌损害，如果说是心动过速引起的，首先要排除冠心病，这是一个基本点。第二，容易发生房颤的病例不仅有心脏病，也可能有甲亢，在鉴别诊断中应该列出甲亢相关数据。在治疗方面，后来用了可达龙，从心率控制转向节律控制，这是成功的一个基本因素。但是，这种病例如果是房颤，心室率很难控制，有没有考虑做消融？消融对于这个患者来说是合理选择。对于房颤、快速心室率的患者，通常房室结传导并不容易阻断，这时先考虑地高辛是适合的。总而言之，一个比较年轻的医生能够坚持对病例进行随访治疗，同时也考虑β受体阻滞剂之间的差异对患者进行药物调整，最后得到了成功，尽管我有批评，但还是要祝贺的。

    杨艳敏教授  中国医学科学院阜外医院

    第一，从理论上来讲，选手分析得非常到位，不同β受体阻滞剂在代谢方面的影响，如果测了患者的血药浓度或进行基因多态性检测，可能更有说服力，现在仅停留在理论层面而没有落地，有一点点遗憾。第二，对于这个患者来讲，射频消融在窦性心律维持的有效性方面明显优于药物治疗。另外，从病史可见患者曾行甲状腺次全切除术，所以长期应用胺碘酮会对甲状腺功能造成不良影响。从个体化治疗来讲，这个患者也应该优先选择射频消融来有效维持窦性心律。第三，心动过速性心肌病和扩张型心肌病合并房颤，心肌病和房颤之间谁是因谁是果？有的时候鉴别起来确实有些困难，比如心肌病伴房颤，如果经正规心室率控制和抗心衰治疗之后，患者也可出现心脏缩小，心功能明显改善。  

    吴平生教授  南方医科大学南方医院

    这个病例确实很精彩。第一，房颤伴心衰，今年欧洲有项大规模队列研究发现此类患者用β受体阻滞剂可以改善死亡率。第二，射频消融对房颤伴心衰的人群也可改善死亡率。第三，患者开始时用美托洛尔，心率控制不是很好，后来同时换用两个药物，一是可达龙，一是比索洛尔，这里考虑到基因多态性是对的，但如果说是可达龙导致的最主要结局呢？就不好反驳，所以应该再做一个基因多态性检测，因为可达龙+β受体阻滞剂控制心室率会比单用β受体阻滞剂好的多。要说明β受体阻滞剂之间的差别，应该再做个基因检测，才能令人信服。地高辛在控制心室率方面没什么问题，指南也是推荐的，但今年美国专门做了一项地高辛临床试验，发现其在慢性心衰患者中是增加死亡率的。现在我们仍主张用地高辛控制心室率，但大家一定要注意那是在没有办法的情况下才考虑用地高辛。