编者按：Sotatercept是全球首个且唯一靶向治疗肺动脉高压（PAH）的生物制剂，目前已获美国食品药品监督管理局（FDA）授予“孤儿药”和“突破性疗法”认定，以及欧洲药品管理局（EMA）授予的PAH优先药物（PRIME）认定。2023年美国心脏病学会科学年会（ACC2023）上Late-Breaking Clinical Trial中重磅公布了其治疗成人PAH的关键III期临床STELLAR研究：在接受多药联合背景治疗且病情达到稳态的基础上加用Sotatercept，主要研究终点6分钟步行距离（6MWD）在治疗24周后得到明显改善，9个次要研究终点中有8个达到统计学显著差异。本刊特别邀请北京协和医院心内科主任荆志成教授对最新研究结果进行精彩点评。

肺血管重构是PAH的关键致病因素，患者长期预后仍受到巨大挑战

PAH是一种预后极差的进展性心血管疾病，其特征是肺血管重构，导致肺动脉管腔进行性闭塞，肺血管阻力不断升高，进而导致心力衰竭甚至死亡[1-3]。与30多年前相比，PAH治疗确实已有很大进步，包括内皮素受体拮抗剂、鸟苷酸环化酶激动剂在内的多种靶向药物已进入多药联合治疗模式，PAH患者症状改善和生存期延长已有显著提高。但患者长期预后仍面临巨大挑战，PAH患者5年生存率约60%，亟需研发新药，打破过去单纯肺血管扩张模式，聚焦逆转肺血管重构的治疗[1，4-7]。

Sotatercept可重新平衡BMPR-II信号转导，靶向逆转PAH特征性肺血管重构

骨形成蛋白受体2型（BMPR-II）是转化生长因子β（TGF-β）超家族成员之一，它和激活素受体IIA（ActRIIA）在正常肺动脉中承担着抗增殖（BMPRII/Smad1/5/8介导）和促增殖（ActRIIA/Smad2/3介导）的作用[8-9]。在PAH中，抗增殖和促增殖信号失衡，平衡被打破，肺动脉内皮增殖通路过度活跃而抗增殖通路受到抑制，最终导致肺血管重构和肺动脉高压的发生（图1）[10-11]。

与以往所有PAH的治疗药物不同，Sotatercept是一种激活素信号抑制剂，是First-in-class激活素受体IIA-Fc型（ActRIIA Fc）融合蛋白，可选择性结合TGF-β家族配体，恢复肺动脉壁和右心室重构相关的促增殖和抗增殖信号通路之间的平衡，起到抑制细胞增殖、逆转血管重构和畅通血管的效果（图2）。作为目前唯一的BMPR-II通路靶向药物，Sotatercept用于治疗PAH成人患者的前期研究取得令人兴奋的成果[12]。

STELLAR研究：Sotatercept在稳定背景治疗下多个联合终点显著改善，32.7周即显著降低84%临床恶化或死亡风险[12]

STELLAR是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组关键3期试验，评估在稳定的背景治疗基础上，Sotatercept与安慰剂相比的疗效和安全性。研究纳入323例成人PAH，包括特发性或遗传性PAH、与结缔组织疾病（CTD）相关的PAH、药物或毒素诱导的PAH、先心分流术后PAH（图3）。背景PAH治疗是指PAH靶向药物包括内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶5抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂和/或前列环素类似物或受体激动剂单药或者联合治疗。其中96%为联合治疗，共有198名随机分组的患者（60.1%）接受了三联疗法，129名患者（39.9%）接受了前列环素输注治疗（表1）[12]。

受试者随机1:1接受sotatercept(起始剂量0.3；目标剂量0.7 mg/kg)或安慰剂，每3周皮下注射一次，并结合背景PAH治疗。随机化将根据基线WHO功能分级（II级vsIII级）和背景PAH治疗（单药/双联vs三联治疗）进行分层。主要终点是6MWD自基线至第24周的变化。9个次要终点包括：实现多组分改善（MCI）的患者比例（WHO FC改善或维持WHO FC II级、NT-proBNP下降≥30%或＜300 ng/L、6MWD改善≥30 m），PVR、NT-proBNP和WHO FC改善，至临床恶化或死亡的时间（TTCW），低法国风险评分比例，PAH-SYMPACT评分（身体影响、心肺症状和认知/情绪影响）的改善。

Sotatercept治疗达到了主要疗效终点，与对照组相比，24周时Sotatercept组6MWD平均显著提升40.8米（Hodges-Lehmann估计值， 95% CI :27.5 -54.1; P<0.001）（图4）。9个次要终点中，有8个达到了统计学显著性改善（见表2）。中位随访32.7周临床恶化或死亡风险显著降低84%（HR=0.16，95%CI:0.08-0.35）（图5）。Sotatercept的总体安全性与之前II期PULSAR（24周）及其延长试验（48周）基本一致[13]，总体耐受性较好。最常见的为轻微出血（鼻出血和牙龈出血）、毛细管扩张、头晕、血小板减少和血红蛋白水平升高以及升高血压，安全可耐受。已发表的PULSAR II期48周延长试验中，高达92%的患者选择继续Sotatercept的治疗，远高于其他PAH研究（其他PAH研究中断率32%）[14]。

STELLAR研究的结果是令人振奋的，主要研究终点六分钟步行距离显著改善。特别需要关注的是该研究是在高比例三联和输注前列环素背景治疗上进行的，Sotatercept在非常充分的背景治疗上还能继续显著改善PVR等重要指标，继而心肺功能得到大幅提升，且仅32.7周随访就可以看到患者死亡/临床恶化风险显著降低。这表明Sotatercept具有潜在逆转肺血管重构的作用，相较于以往扩张肺血管的治疗表现出更强的疗效，有望变革肺动脉高压治疗格局。Sotatercept三周一次的皮下注射用药方案，也将给患者带来更多的便利性，提升生活质量。STELLAR研究的成功，宣告像肺动脉高压这样疑难、危重的心血管疾病的治疗，正式进入生物制剂时代。

BMPR-II通路在PAH治疗上的潜力被证实，PAH精准生物制剂-靶向治疗时代已经正式拉开序幕

激活素信号抑制剂Sotatercept从机制上可重新平衡BMPR-II通路，逆转肺血重构。STELLAR临床研究的成功证实了这一作用机制的临床意义，BMPR-II通路在PAH治疗上显示出巨大潜力。同时Sotatercept出色的临床疗效和安全性，使其成为PAH突破性疗法的潜在药物。我们期待它能尽早在中国上市，惠及中国患者。PAH未来的治疗策略是在原有药物基础上，生物制剂全链条多维度调节，靶向逆转肺血管重构，我们有理由认为PAH精准生物靶向治疗时代已经开启。目前已有关于Sotatercept治疗PAH的其他III期研究正在开展，针对PAH的其他靶点药物也处于研发或临床试验早期阶段，期待上述研究顺利进行，让我们拥有更多更好的治疗PAH的新武器，最终彻底战胜PAH。

专家简介

荆志成教授

医学博士，主任医师，北京协和医院心内科主任，北京协和医学院长聘教授，长江学者，国家“杰青”，“万人计划”领军人才，《中华心血管病杂志》副总编辑，《中华医学杂志 (英文版) 》副总编辑，北京医学会血栓与止血分会主任委员，北京医学会心血管病学分会副主任委员，中华医学会心血管病分会结构性心脏病学组副组长，中国介入心脏病学杂志执行主编。

参考文献：

1.Humbert M， Guignabert C， Bonnet S， et al. Pathology and pathobiology of pulmonary hypertension: state of the art and research perspectives. Eur Respir J 2019;53（1）:1801887.

2.中国肺高血压诊断和治疗指南2018. 中华心血管病杂志， 2018， 46(12):933-964.

3.Galiè N， Humbert M， Vachiery JL， et al. 2015 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2016;37:67-119.

4.Sitbon O， Gomberg-Maitland M， Granton J， et al. Clinical trial design and new therapies for pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2019;53（1）:1801908.

5.Farber HW， Miller DP， Poms AD， et al. Five-year outcomes of patients enrolled in the REVEAL Registry. Chest 2015;148:1043-54.

6.Kylhammar D， Kjellstr?m B， Hjalmarsson C， et al. A comprehensive risk stratification at early follow-up determines prognosis in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2018;39:4175-81.

7.Olsson KM， Richter MJ， Kamp JC， et al. Intravenous treprostinil as an add-on therapy in patients with pulmonary arterial hypertension. J Heart Lung Transplant 2019;38:748-56.

8.Humbert M， et al. N Engl J Med. 2021;384（13）:1204–1215;

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10.Tielemans B， et al. Drug Discov Today. 2019;24（3）:703-716.

11.Rol N， et al. Int J Mol Sci. 2018;19（9）:2585;

12.Marius M. Hoeper， David B. Badesch， H. Ardeschir Ghofrani， et al. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med， 2023 March 6; DOI: 10.1056/NEJMoa2213558

13.Marc Humbert， Vallerie McLaughlin， J Simon R Gibbs， et al. Marc Humbert Sotatercept for the Treatment of Pulmonary ArterialHypertension. N Engl J Med， 2021 Apr 1; 384（13）: 1204-1215.

14.Humbert M， McLaughlin V， Gibbs JSR， et al. Sotatercept for the treatment of pulmonary arterial hypertension: PULSAR open-label extension. Eur Respir J 2023; 61: 2201347