高血压是心血管疾病最常见的危险因素之一，在全世界每年造成1000多万人死亡。尽管世界各国都在努力解决非传染性疾病不断增加的问题，但这些数字仍然很高。原发性高血压的病因机制目前尚不完全清楚。鉴于高血压是心血管疾病和卒中的危险因素，了解其发病机制至关重要。

 

    在动物模型中有越来越多的证据表明，免疫系统和炎症参与了高血压的发病机制，多种免疫细胞和细胞信号分子被认为发挥了作用。然而，如果先天性和适应性免疫机制是高血压的主要原因，我们可以预期与免疫系统相关的基因将与高血压相关。在全基因组关联研究中，发现的与高血压相关的基因位点很少与炎症和免疫系统相关，这表明炎症可能是高血压发展的加速因素，而不是起始因素。

 

    Joshua H. Gordon等发表在Journal of Human Hypertension上的一项研究探讨了在绝经后妇女中10种血清炎症生物标志物与高血压发生（incident hypertension）的相关性。

 

 

 

 

 

 

    横断面流行病学研究表明，多种炎症生物标志物与高血压患病率之间存在关联。然而，这些研究无法区分炎症是否先于高血压，它是一种并发现象，还是可能是血压失调和高血压本身的结果。前瞻性研究报告了血清炎症生物标志物，包括C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素(IL)-6、脂联素和瘦素与高血压发病率的关系。然而，在前瞻性研究设计中，其他被认为与高血压发生有关的细胞因子，如IL-2、IL-4、IL-8、IL-10和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的评估频率较低。此外，很少有前瞻性研究调查这些炎症生物标志物的浓度与传统高血压危险因素之间的相互作用，如年龄、体重指数（BMI）、绝经激素治疗（HT）的使用和吸烟。分层分析可能为生物标志物如何影响高血压提供额外线索。

 

    该项研究的目的是：①前瞻性评估绝境后妇女的10种血清炎症生物标志物（CRP、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、TNFα、MCP-1、瘦素）浓度与高血压发生的相关性；②确定血清炎症生物标志物与高血压发生之间的相关性是否因年龄、BMI、HT使用、吸烟和基线血压的不同而不同。

 

 

    这项研究的参与者是参加Buffalo骨质疏松症和牙周炎（OsteoPerio）研究的绝经后妇女，该项研究是布法罗WHI临床中心妇女健康倡议观察研究（WHI-OS）的辅助研究。OsteoPerio研究纳入1341名绝经后妇女，这些妇女于1997~2001年登记。在基线时采集的空腹血清样本上，研究采用多重夹心免疫分析法（multiplexed sandwich immunoassays）测定C反应蛋白、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子(TNF)-α、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、脂联素和瘦素的浓度。高血压发生（195例）定义为医生-诊断（physician-diagnosed）的高血压，并在随访期间（平均10年）通过年度邮寄健康调查确定药物治疗。Cox回归用于估计对数转换（log-transformed）生物标志物（per 1-SD）与高血压之间的危险比（HR）和95%置信区间（CI）。

 

 

 

    在平均10.2年的随访中，有195例（41.4%）由医生-诊断并经药物治疗的高血压患者。女性平均年龄65岁，大部分为白人（98.1%），大多数受过高中以上教育。与非高血压患者相比，患有高血压的女性的BMI（26.7 vs. 24.9 kg/m2）、吸烟比例（57.4% vs. 40.6%）和收缩压（118.4 vs. 109.0 mm Hg）和舒张压（70.5 vs. 66.5 mm Hg）均显著升高。患有和未患有高血压的人群的教育程度、社区社会经济状况、酒精摄入量、饮食健康饮食指数（dietary healthy eating index）和钠摄入量、体力活动、糖尿病和心血管疾病史无显著差异。

 

表1. 根据发生高血压状态确定的生物标志物浓度

 

 

    表1列出了根据发生高血压状态确定的生物标志物浓度。与未发生高血压的妇女相比，发生高血压的妇女在基线检查时的CRP、IL-8、TNF-α、MCP-1、瘦素和IL-10浓度中位数往往略高。

 

表2. 生物标志物之间的Pearson相关性(r)(n=471)

 

 

    对数转换生物标记物之间的Pearson相关系数见表2。IL-2和IL-4（r=0.59）、IL-6和IL-10（r=0.56）、IL-6和IL-2（r=0.47）以及IL-2和IL-10（r=0.40）之间的相关性最大，均P<0.05。与CRP相关性最强的是瘦素（r=0.24，P<0.05）。

 

表3. OsteoPerio研究中发生高血压(195例)的HR和95%CI(n=471)

 

 

    表3列出了基线生物标志物与高血压事件之间的前瞻性关联。根据年龄调整后，瘦素每增加1-SD，患高血压的风险就会增加55%（HR=1.55，95%CI:1.04~2.29）。进一步调整基线协变量（模型2，HR=1.42）适度减弱了相关性，不再具有统计学意义。当额外调整BMI（模型3，HR=0.69）时，这种相关性显著减弱。其他促炎生物标志物的结果不一致（表3）。正如预期的那样，CRP、IL-8、TNFα和MCP-1之间存在正相关性，而IL-2、IL-4和IL-6之间存在负相关性。这些相关性均未达到统计学意义。两种抗炎生物标志物（IL-10、脂联素）与高血压风险呈负相关，但这些相关性无统计学意义。

 

    评估每个生物标记物与基线年龄、吸烟史、HT使用、BMI和血压的相互作用（表3）。吸烟与CRP（P=0.06）和MCP-1（P=0.004）之间存在显著的统计学交互作用（P<0.10）；BMI和MCP-1为P=0.07；收缩压与IL-10为P=0.07；舒张压与MCP-1为P=0.03和脂联素为P=0.03。

 

    关于上述达到统计学显著性的相互作用，从不吸烟（HR=1.31）者与曾经吸烟（HR=0.91）者相比，与CRP相关的多变量校正HRs更高，且曾经吸烟（HR=5.11）者的与MCP-1相关的HRs比从不吸烟者（HR=0.59）更高。与BMI≥25 kg/m2者（HR=3.45）相比，BMI<25 kg/m2 （HR=0.95）与MCP-1的相关性更强。基线收缩压为120~139 mm Hg（IL-10， HR=1.11）与收缩压<120 mm Hg（IL-10，HR=0.85）相比，其与高血压更高风险相关。舒张压<80 mm Hg（HR=1.29）与舒张压为80~89 mm Hg（HR=0.84）相比，与MCP-1的相关性更强。当舒张压为80~89 mm Hg（HR=1.50）与舒张压<80 mm Hg（HR=0.86）相比时，脂联素与高血压的相关性更强。

 

 

 

    该项研究评估了居住在社区的绝经后妇女的10种炎症生物标志物与高血压发生之间的关系。虽然CRP、IL-6、脂联素和瘦素此前曾在高血压发生的研究中进行过检测，但关于其与IL-2、IL-4、IL-8、IL-10、MCP-1和TNFα之间相关性的类似数据较少。此外，以前很少有研究评估与年龄、BMI、HT使用和吸烟状态的潜在相互作用。在横断面相关分析（表2）中，研究观察到预期的测量生物标记物之间的若干相关性。例如，我们观察到CRP和瘦素之间呈显著正相关，瘦素和脂联素之间呈显著负相关。

 

    在该项前瞻性分析中，在年龄调整模型中，基线瘦素浓度每增加1-SD与高血压风险显著增加55%相关，但当进行额外的协变量调整时，相关性减弱，不再显著。在Rancho Bernardo老年女性队列（平均年龄66岁）中，对数转化瘦素每增加1个单位，发生高血压的多变量概率就会显著增加3倍。在Copenhagen心脏研究中，纳入中年女性（平均年龄为45岁），当基线血压和体重指数不在模型中时，对数转化瘦素的每1-SD增量与显著性别和协变量调整优势比1.34相关；当这些因素也得到控制时约为1.20。在一个中年Danish队列中报告了类似的发现。目前尚不清楚当进一步控制与上述研究相同的几个协变量时，瘦素与高血压风险之间的关联在年龄调整模型之外为何没有保持显著性，因为在上述研究中，报告了显著的多变量关联。内皮功能障碍和动脉壁重塑导致血管硬化是高循环瘦素浓度影响血压控制和高血压发病的机制。

 

    研究还评估了脂联素，这是一种具有抗炎特性的脂肪因子，已被评估与高血压风险相关。在Dallas心脏病研究中，在控制包括血压和体重指数在内的协变量的性别调整分析中，与对数转化脂联素1-SD增量相关的风险比为0.83（P<0.05），中年白人和黑人之间的相关性无差异。在之前WHI的巢式病例对照研究中，老年黑人女性（四分位4 vs. 1：HR=0.49，P趋势<0.001）中出现了显著的多变量反向关联，而非白人女性（HR=0.82，P趋势=0.14）。

 

    在Danish一个大型中年队列中，脂联素与高血压风险无关。据报道，该队列的多变量非显著OR为0.93。这与目前研究中观察到的结果相当（模型3：HR=0.97，表3）。与之前的WHI研究不同，该项研究没有足够数量的种族亚组妇女来评估人种-种族（race-ethnicity）相互作用。低脂联素血症被认为有助于成人动脉硬化，这一机制可能解释了与高血压风险的反向关联。

 

    与先前报告CRP与高血压风险之间存在显著正相关（多变量RR 1.64~4.19）的研究不同，包括先前对WHI女性的研究，这种关联是适度的（HR=1.11，模型2，表3），在目前的研究中没有统计学意义。然而，该项研究的结果与Danish成年人报告的CRP与高血压事件的年龄和性别调整后的非显著正相关（OR=1.11）相同。

 

    其他促炎症生物标志物（IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、TNFα、MCP-1）与高血压风险的相关性不一致。其与IL-2、4和6呈显著负相关，而与IL-8、TNFα和MCP-1呈显著正相关。在与高血压呈显著正相关的标志物中，与MCP-1的相关性最强，尽管相关性没有达到统计学意义。即使对包括BMI在内的所有协变量进行调整，MCP-1每增加1-SD，高血压风险也会增加43%。然而，这一结果需要谨慎解释，它提示一种促炎症生物标志物与高血压的相关性，并不像其他几种促炎症生物标志物（包括CRP和瘦素）那样因肥胖而减弱。MCP-1是一种有效的促炎症细胞因子途径，由CRP启动，作为对组织损伤反应的一部分，例如动脉粥样硬化形成过程中的血管内皮损伤，导致单核细胞持续激活和血管炎症。即使在没有动脉粥样硬化临床证据的个体中，高血压患者的MCP-1也高于非高血压成年人。

 

    为了进一步了解炎症生物标志物如何影响老年妇女的高血压风险，研究探讨了生物标志物与已知对年老后血压有特别影响的几个因素之间的相互作用（表3）。年龄或HT使用没有明显的相互作用证据。吸烟、BMI和舒张压与MCP-1存在显著的相互作用。曾经或现在（曾经）吸烟的女性与MCP-1每增加1-SD相关的风险显著增加5倍，而从不吸烟者的风险没有显著增加。这与显示吸烟者MCP-1和血压之间存在强相关性的横断面结果一致。

 

    令人惊讶的是，在基线检查时BMI（<25 kg/m2；HR=3.45）和舒张压正常（<80 mm Hg；HR=1.29）的女性中，与MCP-1相关的高血压风险显著增加。预计肥胖的促炎症性质可能与促炎症生物标志物产生协同作用，增加高血压风险，这在目前的研究中没有观察到。与肥胖成年人相比，非肥胖人群的MCP-1浓度更高，这表明肥胖以外的因素可能有助于激活MCP-1通路。在研究的初步分析中，控制BMI对MCP-1与高血压之间的相关性只有适度的影响（表3）。研究观察到的舒张压正常的女性MCP-1与高血压风险增加相关的原因尚不清楚，需要进一步研究。最后，研究最后，我们观察到舒张压升高（80~89 mm Hg；HR=1.50）的女性与脂联素相关的高血压风险显著升高，这也与预期相反，脂联素通常与抗炎特性和降低血压有关，需要进一步研究。

 

    该项研究在解释其结果时既有优点又有局限性。优势包括前瞻性设计，这使研究者能够评估炎症生物标志物与高血压发展之间的暂时相关性。另一个优势是对10种生物标志物的研究，包括促炎和抗炎标志物，这为研究与高血压的关系提供了广阔的前景。这些生物标志物中有几个以前没有被前瞻性评估与高血压风险相关，因此，该项研究提出了新的发现。研究能够在基线检查时评估与年龄、吸烟、HT使用、BMI和血压的相互作用，这为炎症生物标记物如何影响高血压风险提供了更多的见解。局限性包括样本量，这可能限制了某些分析的统计精度和/或能力等。

 

    总之，这项针对绝经后妇女的前瞻性队列研究表明，瘦素浓度越高，患高血压的风险越高，然而，当仅调整年龄以外的协变量时，这种关联的重要性不再明显。其他促炎生物标志物与高血压风险呈正相关，但不显著，包括TNFα和MCP-1。抗炎生物标志物脂联素和IL-10与降低高血压风险无显著相关。吸烟状况、BMI和基线血压似乎是与某些生物标记物相关的潜在修饰因素，未来应在更大样本量和更大种族多样性的研究中进一步探讨。

 

 

    阿曼Muscat Sultan Qaboos 大学医院的Sunil K. Nadar等对该研究发表了评论，指出Gordon等研究了促炎症标志物与绝经后妇女发生高血压的关系。绝经后妇女是一个特殊的群体，女性的身体经历了显著的荷尔蒙变化。研究表明，绝经后女性的心血管风险显著增加，该人群的风险与男性相似。与其他危险因素一样，绝经后妇女的高血压发病率高于绝经前妇女，事实上，一些研究表明，其发病率高于同龄男性。循环雌激素水平显著降低，被认为是绝经期间发生的大多数生理变化的根本原因。

 

    Gordon等的研究中一个值得注意的发现是瘦素与绝经后妇女高血压发病率的关系。瘦素是一种由脂肪组织产生的荷尔蒙，在控制食物摄入方面起作用。然而，肥胖个体似乎对激素的饱腹感和减肥作用产生抵抗，但仍然容易受到其他作用的影响，如交感神经激活增加、钠潴留和血压升高。绝经后妇女体内脂肪重新分布，堆积倾向于腹部，这本身就是心血管危险因素。也许瘦素是绝经后妇女脂肪分布改变与高血压之间的额外（而不是“缺失”）联系。

 

    尽管炎症和高血压之间的关系在近二十年前就已经被描述过，但仍有许多未知的因素。许多新的炎症生物标志物已被证明与高血压和心血管疾病有关。然而，其临床意义尚待确定。炎症标志物在治疗过程中的变化也已得到证实，但仍没有证据表明治疗炎症本身或减少炎症标志物作为终点，有利于治疗高血压或降低心血管死亡率。相反，使用某些类别的抗炎药治疗会增加心血管死亡率。血管炎症是一个复杂的过程，随着我们对各种过程的理解不断加深，我们可能能够更好地针对该途径的特定部分来减缓甚至阻止高血压和血管粥样斑块形成的进展。