编者按：本届欧洲心脏病学学会年会（ESC 2017）上公布了美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）研究，结果发现在三种口服P2Y12受体抑制剂中替格瑞洛死亡率和心脏事件明显增加。该研究一经发布便引发高度关注。针对于此，《国际循环》采访了FAERS研究的主要研究者、美国约翰霍普金斯大学Serebruany Victor教授。

    《国际循环》：请您介绍一下FAERS研究的背景及主要结果？

    Serebruany Victor教授：FDA FAERS数据库是一个安全监测系统，是各种药物全球报告不良事件（包括死亡、出血、心脏事件、血栓形成事件等）的储存库。我们的研究对三种口服抗血小板药物氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛的数据进行了对比分析，有些结果令人吃惊。出血是抗血小板药物治疗的一种预期并发症，尤其在普拉格雷应用后非常常见。鉴于患者对于出血事件都非常关注，所以出血事件基本上都是由患者自我报告。替格瑞洛在不良事件谱上存在明显差异，心脏不良事件（包括复发性心肌梗死）和死亡率与氯吡格雷和普拉格雷相比明显增加，出血事件则相对（普拉格雷）较少。

    另外，非常重要的一点是我们需要关注事件是由谁报告的。如前所述，氯吡格雷及普拉格雷的事件主要是由患者自我报告的，而替格瑞洛的事件则大部分是由负责治疗的医生来报告的。为什么会这样呢？这可能是因为医生更加关注血栓相关的不良事件。若其不良事件为出血事件，则大部分是由患者报告的；而医生则更多关注心脏事件、血栓事件及死亡方面的证据。这就与SWEDEHEART等其他研究的报告情况完全不同。FAERS数据库是FDA的一个强制性数据库，药品制造商必须在15天之内报告死亡。基于这样一个数据库的研究发现，与其他P2Y12受体抑制剂相比，替格瑞洛的死亡率更高。

    《国际循环》：您曾对PLATO研究的数据表示质疑，能否请您介绍一下您的研究结果有何临床意义？

    Serebruany Victor教授：我们的研究结果确实对PLATO研究中有关死亡率的官方数据提出了挑战。实际上，我们对这方面的数据进行了长达六七年的评估，现在我仍然对PLATO研究数据持怀疑态度，相关证据可能在不久后公布。PLATO研究中心脏事件与卒中事件之间存在较大的不平衡之处，且PLATO研究中氯吡格雷组患者的死亡率显著高于其他氯吡格雷相关的临床试验（死亡例数506例，与其他同类型研究相比要多150~170例）。PLATO研究中，替格瑞洛组部分患者甚至先期是接受了氯吡格雷预处理，而TRITON研究中的普拉格雷组是持续应用治疗的（前期未接受过任何噻吩吡啶类药物）。这意味着，TRITON研究中普拉格雷组的药物剂量相比PLATO研究中替格瑞洛组的剂量是更强的。这样的话，与PLATO研究中替格瑞洛对照氯吡格雷的全因死亡率差异相比，TRITON研究中普拉格雷对照氯吡格雷的全因死亡率差异理应更大。但是，事实却完全相反，TRITON研究中两者（普拉格雷vs.氯吡格雷）相对的全因死亡率差异是远低于PLATO研究中两者（替格瑞洛vs.氯吡格雷）相对的全因死亡率差异的，PLATO研究中氯吡格雷组患者的全因死亡率显著高于了其他对照研究中氯吡格雷组患者的全因死亡率。但是因为PLATO研究中显示应用氯吡格雷的患者死亡率极高，故与氯吡格雷相比，替格瑞洛在该研究中显示仍具有优势。实际上，在替格瑞洛的上市前审核中就曾有四位审查人员反对批准该药。我们的研究结果进一步证实了对PLATO研究的这种质疑，将促使FDA重新评估替格瑞洛的安全性。

    《国际循环》：为什么现实世界中替格瑞洛的死亡率会如此之高？可能的原因是什么？

    Serebruany Victor教授：FAERS数据库在一定程度上反映了真实世界的情况，但并不能完全代表真实世界，故我们对事实尚不完全清楚。关于这项研究中的死亡率，我认为死亡报告没有偏倚。在FAERS数据库，每个制药公司负责报告自己的死亡率，仅会在非常小的程度上对数据进行修改；但在PLATO试验中负责报告死亡人数的是来自全球主要是美国的替格瑞洛赞助商，而非研究者；当然，我相信他们是真实的。

    至于为什么现实世界中替格瑞洛的死亡率会更高，现在还很难说。但我认为，替格瑞洛的抗血小板作用是可逆性的这个概念并不正确，因为当患者从血小板活性较高、易于发生血栓形成变为血小板活性较低易于出血时，加用或撤用抗血小板药物可能会导致血小板活性发生一些基本变化。因此，对于替格瑞洛而言，出血仍然是一个大问题。同时，该药所宣传的“替格瑞洛作用可逆，在心脏手术及冠状动脉旁路移植术（CABG）患者中作用更好的“优势并没有显现出来。实际上，研究中接受替格瑞洛治疗的CABG患者结局并不好。因此，我认为有必要对上述概念进行重新思考和认识，这还需要更多的证据。