杨跃进   北京阜外心血管病医院

新型心肌标志物：提供更多预后信息

心肌标志物测定不但有助于非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）的诊断，对预后评估也有指导意义。已常规应用于临床的心肌标志物为肌红蛋白、肌酸激酶(CK)及其同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白T/I和脑钠肽（BNP）。研究证实，一些新型心肌标志物可以提供更多的信息：①生长分化因子（GDF）-15，是转化生长因子-β细胞因子家族成员之一，缺血再灌注后GDF-15从心肌释放入血，其血浆水平高低是预测NSTEMI患者1年死亡率的独立指标；②其他研究中的新型标志物主要包括心肌缺血坏死、炎症和代谢、细胞内传导标志物等，有望预测NSTEMI的初发和复发。

NSTEMI的危险分层：重点评估长期预后

提示高危患者的指标有：①静息时心绞痛发作时间长（超过20分钟），②心绞痛发作时伴持续ST段压低> 0. 1 mV或暂时性ST段抬高，③心绞痛发作时有心力衰竭临床表现或血压降低，④药物规范治疗后48小时仍有心绞痛发作，⑤心肌坏死标志物(CK、CK-MB、TnT或Tn I)升高，⑥6个月内接受介入性治疗或有冠状动脉旁路移植术（CABG）史。有心绞痛发作，伴有下列中危指标之一者属于中危患者：①年龄> 65岁;②有陈旧性心肌梗死史;③有糖尿病史，④心绞痛缓解后心电图上仍持续ST-T缺血性改变，或T波对称性倒置≥0. 2 mV，⑤2周内有频繁心绞痛史。凡有上述高危指标或有多项中危指标者应行血管重建术治疗，以求尽快开通血管。上述危险分层已被证实可以预测NSTEMI患者的短期预后，而目前甚至未来研究重点在于发现能够对长期预后进行评估的危险分层。研究已显示，NSTEMI患者在10年内的死亡率要高于STEMI患者，评估长期预后对指导NSTEMI患者出院后治疗有重要作用。    

全球急性冠状动脉事件注册(GRACE)危险积分包括了以下指标：年龄、心率、收缩压、Killip分级、基线的血清肌酐浓度、起始时心脏标记物浓度增高、入院时心脏骤停及ST段偏移，能够准确预测6个月到4年的死亡率。由于患有脑血管、外周动脉等非冠脉血管病变的患者心血管事件风险增加，以后的危险分层可能会增加这些指标。

抗血小板：联合治疗与新型药物

对于NSTEMI患者，目前主要在阿司匹林基础上联用氯吡格雷，以强化血小板治疗。ALBION研究显示，氯吡格雷600 mg要比300 mg起效更加迅速，血小板抑制作用更强；与600 mg相比，900 mg增加的效果有限。

普拉格雷（Prasugrel）是一种新型血小板二磷酸腺苷（ADP）受体阻滞剂。一项与氯吡格雷对照的3期临床试验结果显示，普拉格雷起始剂量为60 mg，每日给予维持剂量10 mg达1周；氯吡格雷起始剂量为600 mg，维持剂量为75 mg；普拉格雷组的患者用药后血液中的血栓比氯吡格雷组更少。这表明普拉格雷比600 mg氯吡格雷起效更迅速，更能持久抑制血小板聚集。TRITON-TIMI 38为大型国际性双盲3期临床试验，比较了普拉格雷与氯吡格雷的单药治疗效果。试验入选了来自30个国家707个研究中心的13 608例拟行PCI的中高危急性冠状动脉综合征（ACS）患者。患者接受普拉格雷（负荷量60 mg，维持量10 mg/d）或氯吡格雷（负荷量300 mg，维持量75 mg/d）治疗，直至经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后15个月。结果显示，普拉格雷组的主要终点事件（心源性死亡、心肌梗死或卒中）显著低于氯吡格雷组（9.9% vs.12.1%， P=0.0004）。该剂量的普拉格雷还与支架血栓、急诊靶血管重建和心肌梗死的发生率降低相关。但普拉格雷组的TIMI 重度出血[血红蛋白下降> 50 g/L (已知或未知出血部位，CABG围手术期者除外)；颅内出血]显著高于氯吡格雷组（2.4% vs.1.8%，P=0.03）。

ELISA-2是在Zwolle和荷兰开展的一项随机化单中心临床试验。328例NSTEMI患者随机分配接受阿司匹林加600 mg氯吡格雷，或阿司匹林加300 mg氯吡格雷加替罗非班治疗，替罗非班先是以10 mg/kg的剂量注射，随后以0.15 mg·kg-1·min-1的剂量输注。98%的患者在入院后中位23h时进行了血管造影。主要终点是中位酶学梗死面积，其定义是乳酸脱氢酶的累积释放量。 研究结果显示，三重治疗组的中位乳酸脱氢酶是166 IU/ L，而双重治疗组的中位乳酸脱氢酶是193 IU/L(P = 0.2)。三重治疗组病变血管最初心肌梗死溶栓TIMI 3级血流发生率显著多于双重治疗组，分别为67%和47%（P=0.002）。30天随访发现，与双重抗血小板治疗组相比，三重治疗组的心肌梗死发生率有临界性的减少，两组分别为46%和57%（P=0.052）。观察到两组的出血事件无显著差异。ELISA-2试验的结果说明，对于非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）患者，三重抗血小板药物相对于双重抗血小板药物可能有额外优势。

比伐卢定（bivalirudin）是最近应用于临床的凝血酶直接抑制剂。ACUITY试验共入选13 819例NSTE-ACS，随机分别接受3种治疗，即肝素（普通肝素或低分子量依诺肝素）加血小板糖蛋白（GP）IIb/IIIa抑制剂、比伐卢定加GP IIb/IIIa抑制剂、单用比伐卢定。 主要终点是30天缺血性事件的复合终点，包括了死亡、心肌梗死或因缺血进行计划外的血运重建、30天的大出血。结果显示，肝素加GP IIb/IIIa抑制剂组， 比伐卢定加GP IIb/IIIa抑制剂组和单用比伐卢定组主要复合终点发生率分别为11.7%，11.8%和10.1%。三组缺血性事件的发生率分别是7.3%，7.7%和7.8%，三组患者大出血的发生率分别为5.7%，5.3%和3.0%。在预防患者的缺血性事件方面，单用直接的凝血酶抑制剂比伐卢定与肝素或依诺肝素加GP IIb/IIIa抑制剂的疗效相似，而且发生大出血情况也较少。

CRUSADE研究了美国545家医院NSTEMI患者在症状出现24小时内对氯吡格雷的使用倾向。受试者仅限于24小时内未接受PCI治疗以及无氯吡格雷禁忌者。研究发现，急性期使用氯吡格雷治疗者呈明显增加趋势。氯吡格雷治疗和未治疗者大出血发生率相似。虽然NSTEMI患者急性期对氯吡格雷的使用显著增多，但当前美国的NSTEMI患者中，还有近50%未按指南推荐接受治疗。
重组线虫抗凝蛋白C2(rNAPc2)从线虫抗凝蛋白家族分离而得(最初从吸血钩虫线虫分离而来)，为一种组织因子-VIIa和Xa因子的特异性抑制剂。ANTHEM/TIMI32的2期临床试验证实，重组线虫抗凝蛋白c2对NSTE-ACS患者有效。

抗心肌缺血：雷诺嗪安全有效

新型抗心绞痛药物雷诺嗪(ranolazine)通过抑制心肌晚期钠电流内流、降低细胞内钠和钙超载发挥抗心肌缺血作用。雷诺嗪减少NSTE-ACS患者心肌缺血代谢有效性研究(MERLIN TIMI-36)是一项安慰剂对照双盲研究，在17个国家440个中心入选了6560例NSTE-ACS患者。所有患者都接受了包括阿司匹林、β受体阻滞剂和口服抗凝药物的标准治疗，还有一部分患者接受了PCI或CABG。试验组治疗方案：雷诺嗪200 mg静脉滴注1小时，继以80 mg/h 的速度静滴96小时；然后口服雷诺嗪1000 mg每日2次，持续约12个月。对照组接受同样的静脉滴注和口服治疗方案，但只服用安慰剂。MERLIN TIMI-36 研究结果显示雷诺嗪未明显降低心源性死亡、AMI和再发性缺血（主要研究终点）的联合发生率，但降低缺血复发率。在接受雷诺嗪治疗的患者中，也无发生死亡或心律失常的趋势。此研究证实雷诺嗪对NSTE-ACS患者具有短期和长期安全性和有效性。

PCI治疗：早期干预使部分患者获益

FRISC-II研究共入选了2457例NSTE-ACS患者，随机分入早期干预组或保守治疗组，入选标准为：年龄＞65岁，男性，糖尿病，陈旧性心肌梗死，ST段压低，肌钙蛋白升高(>0.03 mg/L)，C-反应蛋白及白介素-6的升高。5年死亡和(或)心肌梗死的发生率在早期干预组显著低于保守治疗组(19.9 %vs. 24.5%， P=0.009)，死亡率两组间无显著差异 (9.7% vs.10.1%， P=0.693)；心肌梗死发生率在早期干预组和保守治疗组分别为12.9% vs.17.7 %（ P=0.002)。进一步研究分析发现：男性、非吸烟者或≥2个以上危险因素的患者更能从早期干预治疗中获益，具有这些因素的患者接受介入治疗其死亡及心肌梗死发生率更低。FRISC-II试验结果说明：对于中高危的NSTE-ACS患者，早期干预治疗时可以使患者持续获益。

ICTUS研究入选了1200例胸痛<24小时，cTnT升高，心电图有缺血性改变或证实确患冠心病者。随机分入早期有创处理组（24～48小时内冠状动脉造影，48小时内做PCI或尽快做CABG）或选择性处理组（药物稳定病情再行冠状动脉造影，仅顽固心绞痛或出院前运动试验示缺血者才做血运重建），其中半数患者在平均5天内做了血运重建。结果显示，1年时2组的主要联合终点（死亡、心肌梗死、因ACS征再住院）相近。早期有创处理组心肌梗死的发生率显著多于选择性有创处理组（14.6% vs. 9.4%，P<0.05）。该临床试验结果表明，cTNT升高的NSTE-ACS患者，选用早期有创与选择性有创治疗方案结果近似，但心肌梗死发生率更高。

他汀类药物治疗：降低心血管风险

ARMYDA-ACS研究共入选了170例ACS的患者，包括不稳定性心绞痛和NSTEMI的患者。这些患者被随机分至PCI术前12～24小时安慰剂组和大剂量阿托伐他汀治疗组（80 mg），然后在PCI术前即刻再给予40 mg阿托伐他汀。PCI术后，所有的患者均接受40 mg/d的阿托伐他汀长期治疗。结果显示，在1个月的随访中，阿托伐他汀组只有5%的患者有心肌梗死发作，需要再次PCI或CABG，或者出现死亡，而安慰剂组高达17%。进行多因素分析后发现， PCI术前应用大剂量阿托伐他汀治疗可降低上述主要心血管事件的联合危险性88% (P=0.004)。