虽然目前血脂指南中积极治疗的主要目标集中在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），但心血管疾病最多只能减少1/3。高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）与心血管疾病危险有独立的密切关系。因此，升高HDL-C的治疗和HDL的其他抗动脉粥样硬化作用的开发利用是实现高于三分之一比例疾病控制的有价值的治疗策略。这篇综述关注了具有升高HDL-C或/和模仿其有益作用的药物的最新进展。文章先回顾了胆固醇逆转运（RCT），并对HDL的其他动脉保护作用以及HDL功能的异质性进行了讨论。随后文章就目前可利用的升HDL药物的基础机制的新观点进行了讨论。最后介绍升HDL或模仿其有益作用设计的新兴治疗。 

HDL及动脉粥样硬化

    HDL颗粒介导胆固醇逆转运，且具有直接的抗动脉粥样硬化效果，HDL的亚型间具有重要的功能差异。

胆固醇逆转运和HDL的其他抗动脉粥样硬化特性

    胆固醇逆转运是指在HDL介导下，将外周组织中过多的胆固醇清除，并转运至肝脏，经胆道排泄。HDL携带的胆固醇经三条途径最终转移至肝脏：①胆固醇酯转运蛋白（CETP）介导的胆固醇酯从HDL向载脂蛋白B(ApoB)脂蛋白转运，随后经LDL受体被肝脏分解代谢；②经清道夫受体B1（SR-B1）介导的肝脏从HDL选择性摄取胆固醇酯；③肝脏分解代谢受体介导的HDL整体胞吞作用。这种分解代谢受体的性质目前已部分阐明。三磷酸腺苷（ATP）合酶的β链（常在线粒体中发现）是肝细胞膜上的一种载脂蛋白AI(ApoAI)的高亲和力受体。这种受体介导了HDL整体胞吞作用，ApoAI和这一受体的结合严格依赖于二磷酸腺苷（ADP）的产生。胆固醇逆转运受载脂蛋白、可溶性细胞膜结合酶类以及细胞膜结合受体的综合作用调控。这些蛋白质、酶类以及受体的表达受核受体的转录控制。目前可应用的升高HDL-C的药物能调节这些蛋白中的一种或几种的表达、活化及分解代谢。HDL代谢的多个调节步骤也是新药开发中较有吸引力的靶位点。除了胆固醇逆转运以外，HDL还有很多改善动脉粥样硬化的抗氧化、抗炎、抗血栓形成以及稳定内皮细胞的特性。ApoA I和HDL的其他成分介导以上各种作用。ApoAI能直接从动脉壁清除氧化源性分子（oxidative seeding molecules），且能直接诱导纤维蛋白溶解。HDL组成成分，如对氧磷酶和血小板活化因子乙酰水解酶都具有有益作用。通过药物干预，可以强化HDL的这些抗动脉粥样硬化特性，在HDL总量不增加的情况下也使动脉得到保护。 

HDL颗粒的功能异质性

    高密度脂蛋白颗粒的大小、密度、组成及功能各有不同。ApoAI作为HDL主要组成蛋白，在RCT中起了很大作用。ApoA I能诱发ABCA1和卵磷脂胆固醇酰基转移酶的活性，也是HDL分解代谢（cubilin受体和β链ATP合酶）和胆固醇酯选择性摄取中所涉及的膜联受体（SR-B1）的配体。载脂蛋白AII（ApoA II）存在于部分HDL中。与ApoAI相比，对ApoA II的功能的了解较少，但动物模型中ApoA II可能有致动脉粥样硬化性。只含有ApoAI（Lp AI）的HDL颗粒主要是HDL2。与LpAI+II的HDL相比，HDL2是外周细胞ATP结合盒转运体A1（ABCA1）的游离胆固醇的更有效的受体，也是肝脏细胞SR-B1的胆固醇酯的更有效的供体。因此，以升高Lp AI为主的药物可能比同时升高Lp AI+II的药物具有更好的动脉保护作用。

目前可应用药物的作用机制

    下面列举了目前应用的升HDL-C的药物及他们对HDL的临床作用和作用机制。 

    烟酸 早在1955年即应用于脂质异常的治疗。目前烟酸仍是升HDL的最有效的药物之一。烟酸通过降低肝脏细胞对ApoA I 的摄取，可以降低含ApoA I 的颗粒的分解代谢。这使临床上HDL-C升高，且HDL2升高显著。这一发现在应用核磁共振（NMR）的研究中刚刚得到证实。烟酸能增加最大的HDL亚型的浓度（NMR增加H4，H5），但对较小的亚型（H1，H2，H3）没有影响。烟酸所致的这种HDL亚型的变化对临床是有利的。最近，对HDL动脉粥样硬化治疗研究（HATS）样本的二维凝胶电泳分析显示，烟酸和辛伐他汀联合治疗后，较大的HDL亚型（α1和pre-α1）增加对动脉粥样硬化消退有重要预测作用。 

    贝特类药物 作为过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR）α的合成激动剂，贝特类药物能直接或间接调节RCT中涉及的基因转录。相关调节基因包括ApoA I、SR-B1、脂蛋白脂酶、载脂蛋白CⅢ(Apo CⅢ)以及ABCA1（通过刺激肝脏X受体间接调节)。目前体内的动力学研究证实贝特类药物能增加ApoA I的合成。在体内，贝特类药物可同时增加ApoA I和ApoA II的转运、肝脏合成，并促进胆固醇的排泄。目前，含有综合高脂血症患者服用环丙贝特（ciprofibrate）能使总HDL质量增加达13%，其中HDL3增加占优势。此外接受环丙贝特治疗的患者的含有HDL的血清在体外可以增加表达SR-B1的肝肿瘤细胞的胆固醇的清除，但不能增加从表达ABCA1的小鼠巨噬细胞的胆固醇清除。贝特类药物通过对甘油三酯代谢的影响也能间接增加HDL。除了已知的促进甘油三酯分解代谢的作用（通过PPARα对脂蛋白脂酶、Apo CⅢ的影响）外，作者最近已证实贝特类药物能通过对二酰基甘油酰基转移酶抑制肝脏的甘油三酯的合成。除了升高HDL-C以外，贝特类药物可能使HDL的抗动脉粥样硬化作用更明显。非诺贝特（fenofibrate）能使患有综合脂质异常的患者HDL-C显著升高，且能改善血流引起的肱动脉血管扩张功能。基础HDL-C≤40mg/dl的患者血流引起的血管扩张功能所受影响最大。非诺贝特也能增加HDL颗粒中血小板活化因子乙酰水解酶的浓度。 

    他汀类药物 他汀类药物能轻度升高HDL-C，其中瑞舒伐他汀（rosuvastatin）最有效。虽然体内动力学研究还不能证明他汀类药物对Apo AⅠ的产生或分解代谢的影响，但体内研究已发现Apo AI的转录和合成增加。目前，作者实验室的数据证明rosuvastatin能使肝脏Apo AI的合成增加。他汀类药物能减少rhoA酶的烯化作用，这种作用会导致下游激酶磷酸化，并激活配体结合域的PPARα，从而激活AI的转录。适量他汀类药物可以使HDL-C总量产生与HDL亚型显著升高，变化不一致。他汀类药物还能使较大的α1HDL和pre-α1HDL升高（经2天凝胶电泳检测），其中阿托伐他汀（atrovastatin）效果最显著。 他汀类药物对HDL的抗动脉粥样硬化特性也有调节作用。目前已发现，辛伐他汀能在显著增加总HDL-C的同时，降低HDL中氧化脂质的成分。治疗后患者中分离得到的HDL能抑制二氯荧光乙酰乙酸盐（dichlorofluorescein diacetate）的氧化（HDL固有的抗氧化活性的功能评价），且能显著降低LDL诱导的单核细胞趋化活性。辛伐他汀在体内能增加血清对氧磷酶的浓度和活性，在体外能通过增加胆固醇调节元件结合蛋白2（SREBP-2）促进对氧磷酶1基因的表达。 

    其他升高HDL的药物 噻唑烷二酮类药物（Thiazolidinedione，TZDs）的关注点在于其对心血管疾病的调控作用以及对HDL的升高作用。目前涉及5000名以上患者的19项试验的荟萃分析证明，吡格列酮（pioglitazone）所致的HDL-C的升高（10%）多于罗格列酮（rosiglitazone）(6%)，但这种差异不具有统计学显著性。目前认为噻唑烷二酮类药物对HDL的影响通过PPARγ活性进行调节，但相关的验证资料较少。目前可利用的升HDL-C药物的功效和数量都是有限的。由于它们作用机制存在差异，升HDL药物的联合应用可能对HDL-C产生更强的影响，但这种观点尚未得到广泛的认可。 

新出现的以HDL为基础的治疗

最近几年，以升HDL或模仿HDL有益作用为目的的新药物已在研究中。

    1，2-豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC） 既往已对磷脂蛋白的内在活性进行了研究，目前已经证明合成磷脂1，2-豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）对ApoE-/-大鼠的HDL代谢有较大的影响。24小时内，DMPC能同时增加Apo AI的空肠转录和pre-βHDL颗粒的血清浓度。8周后，DMPC能明显升高总HDL（2.3倍）且能改善体外HDL抑制单核细胞游走的能力。最令人注意的是，DMPC治疗能显著减少动脉粥样硬化模型中动脉病灶的形成。目前尚无人类中DMPC的研究发表。

    Gemcabene Gemcabene是PPAR激动剂，已证实该药物在动物中应用能升高HDL-C，降低甘油三酯和LDL-C，最近也证实人类中应用也能轻度升高HDL-C。在基础甘油三酯浓度较高的患者中150 mg/d剂量的Gemcabene能升高HDL-C达17.6%，但当剂量超过300 mg/d时，HDL的作用似乎消失了。此外，基础甘油三酯浓度正常的患者中Gemcabene升高HDL-C的作用较小（5%）。

    载脂蛋白AI仿肽 目前已经研制出许多模拟ApoA I脂质结合域的短肽，应用于动脉粥样硬化的动物模型时，可以在不改变血清HDL浓度情况下发挥有益作用。这些肽类与ApoA I类似，与磷脂有密切关系，能促进胆固醇从胆固醇负荷细胞中清除，激活卵磷脂胆固醇脂酰转移酶，且能清除氧化的LDL源性分子。目前已经证实，其中一种此类物质类似物（L-4F）能抑制LDL诱导的内皮细胞中一氧化氮的减少，且能改善体内高胆固醇血症损伤的血管舒张功能。与目前应用的药物相比，这些新药似乎可以更显著地增加HDL-C，更重要的是这些药物能直接模拟HDL的有益影响，可能具有动脉保护作用。

结论 

    即使采用最积极的LDL-C干预治疗，仍有2/